Systemic sclerosis (SSc) is a systemic disease accompanied by skin alterations, vasculopathy and organ fibrosis. The ethiology still remains unclear. In this work, evidence of an autoimmune vasculopathy caused by AT1-R- and ETA-R-Autoantibodies was examined. I carried out ex vivo experiments in renal interlobar arteries (resistance vessels) of rats. Immunoglobulin G of patients with SSc and renal crisis who had positive proof of autoimmune IgG binding to Ang II type 1 as well as Endothelin-1 type A receptors were used. At first, the physiological reactivity of the vessels and the receptor mRNA distribution were assessed. Studies on resistance vessels were conducted with small vessel myography. Vasoactive IgG led to an increase of vessel contraction between 4.1 und 6.5 percent in relation to a maximum contraction to 60 mmol/l KCL Solution. By means of specific pharmacological AT1 and ETA receptor antagonism, these effects could be inhibited. It was noticed that ETAR specific inhibitor produced a stronger decrease of vessel contraction than AT1 receptor blocker. In addition, incubation of vasoactive IgG with the receptors natural ligands led to a significant increase of vessel contraction, revealing add-on effects. These effects could be reciprocally blocked, i.e. ETAR specific inhibitor blocked the vessel contraction induced by vasoactive IgG together with Ang II. The combination out of a dual receptor hindering was able to inhibit the contraction from vasoactive patient IgG completely. These results support the concept of immunological triggered vessel tone changes by autoimmune receptor activation in systemic sclerosis with renal participation and define a new pathogenic model for the development of future, specific therapies.
Die systemische Sklerose (SSc) ist eine Systemerkrankung, die mit Hautveränderungen, Vaskulopathie und Organfibrose einhergeht. Ihre Ätiologie ist weiterhin unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden Hinweise auf eine autoimmune Vaskulopathie, verursacht durch Angiotensin II Typ 1 Rezeptoren (AT1-R) und Endothelin Typ A Rezeptoren (ETA-R) Autoantikörper untersucht. Dazu wurden ex vivo Experimente an renalen Interlobararterien (Widerstandsgefäße) von Ratten vorgenommen. Die Untersuchung an den Widerstandsgefäßen erfolgte mittels Kleingefäß-Myographie. Die Gefäße exprimierten sowohl AT1-R- als auch ETA-R-mRNA. Die Gefäße wurden mit Immunglobulin (Ig) G aus zwei Patienten mit SSc und renaler Krise und positivem Nachweis der IgG-Bindung an AT1-R und ETA-R inkubiert. Das vasoaktives IgG führte zu einer Wandspannungszunahme der Gefäße zwischen 4,1 und 6,5 % der maximalen Kontraktion nach Zugabe von 60 mmol/l KCl-Lösung. Mittels spezifischer pharmakologischer AT1-R- und ETA-R-Antagonisten konnten diese Effekte wieder aufgehoben werden. Weiter zeigte der ETA-R-Antagonist gegenüber der AT1-R-Hemmung eine stärkere Wandspannungsabnahme. Die Wandspannungszunahme war bei simultaner Inkubation mit vasoaktiven IgG und natürlichen Liganden (Endothelin 1, Angiotensin II) teilweise signifikant größer (add on Effekt). Diese Effekte ließen sich reziprok aufheben. Das heißt, unter einer ETA-R-Hemmung kam es zu einer Abnahme der IgG- und Ang II-induzierten Wandspannung. Die duale Rezeptorhemmung durch AT1-R- und ETA-R-Antagonisten war in der Lage, die IgG vermittelte Kontraktion vollständig zu inhibieren. Diese Ergebnisse erhärten die Annahme immunologisch bedingter Gefäßveränderungen durch autoimmune Rezeptoraktivierung bei einer SSc mit renaler Beteiligung. Die beschriebenen Pathomechanismen könnten die Grundlage künftiger, spezifischer Therapien bilden.
