Development and Application of an Organocatalytic [3,3]-Sigmatropic Rearrangement

Abstract

This thesis deals with the development of an organocatalytic [3,3]-sigmatropic rearrangement of divinylcyclopropanes to cycloheptadienes. The reactive motif was formed in situ by condensation of α,β-unsaturated aldehydes with secondary amines.

After optimisation of the reaction, a variety of cycloheptadienes with diverse substituents was obtained in high yields and with excellent diastereoselectivities. Furthermore, the reaction was demonstrated to be stereospecific and proceeded under mild conditions. Hereby, the synthesis of a broad substrate library posed a formidable challenge. A synthetic strategy was devised in which the key transformation was the late-stage introduction of diversity in the final step by C–C cross coupling followed by one-pot deprotection. This strategy allowed most substrates to be derived from one common precursor. Individual substrates could be obtained by nickel catalysed reductive cross-coupling in a step efficient manner.

Intermediates of the substrate synthesis were applied to the selective modification of proteinogenic lysine residues.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung einer organokatalytischen [3,3]-sigmatropen Umlagerung von Divinylcyclopropanen zu Cycloheptadienen. Das reaktive Divinylcyclopropan wurde dabei in situ durch die Kondensation eines sekundären Amins mit einem α,β-ungesättigten Aldehyd erhalten. Nach der Optimierung der Reaktion konnten zahlreiche Cycloheptadiene mit unterschiedlichen Substituenten in guten Ausbeuten und mit exzellenter Diastereoselektivität erhalten werden. Die Reaktion war zudem stereospezifisch und verlief unter milden Bedingungen.

Die effiziente Entwicklung einer umfassenden Substratbibliothek stellte die größte Herausforderung dar. Es wurde eine Synthesestrategie entwickelt, bei der die Einführung verschiedener Substituenten im letzten Schritt durch C–C-Kreuzkupplung und anschließender Entschützung erfolgte. Dies ermöglichte die Darstellung der meisten Substrate ausgehend von einem gemeinsamen Vorläufer. Einzelne Substrate konnten durch eine Nickel-katalysierte reduktive Kreuzkupplung in wenigen Schritten erhalten werden.

Ausgewählte Syntheseintermediate wurden als Reagenzien verwendet, um proteinogene Lysinreste selektiv zu modifizieren.