Einleitung: Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen (KiJu) lag 2015 weltweit bei 23 % und stellt damit ein globales Gesundheitsproblem dar. Eine Adipositas geht häufig mit metabolischen Komorbiditäten einher, etwa 1 % der adipösen Jugendlichen entwickeln einen Typ-2-Diabetes (T2D). Der genetische und pathophysiologische Hintergrund des T2D bei KiJu ist noch wenig erforscht. Bei Erwachsenen sind über genomweite Assoziationsstudien Gene mit erhöhtem Diabetesrisiko bekannt, davon reguliert der überwiegende Anteil die Insulinsekretion. Ziel dieser Studie ist die Erhebung von Prävalenzen einer gestörten Glukoseregulation (IGR) und Parametern des metabolischen Syndroms in einer Kohorte adipöser KiJu. Des Weiteren sollen KiJu mit Hinweis auf Insulinsekretionsstörung klinisch näher charakterisiert werden und eine Subkohorte auf das Vorliegen monogener Diabetesformen getestet werden. Methodik: Bei 903 KiJu mit Übergewicht oder Adipositas wurden ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT; Glucose + Insulin, 0-120 Minuten) durchgeführt sowie metabolische und anthropometrische Parameter erfasst. Zur Abschätzung von Insulinresistenz und Betazellfunktion wurden Matsuda-Index und AUCges (Ins/Glu) berechnet. Bei 141 Patienten erfolgte eine zweite Untersuchung im longitudinalen Verlauf von einem Jahr. Von 39 KiJu mit IGR und Hinweis auf Insulinsekretionsstörung (Insulin im OGTT <200 mU/l) wurde eine Subgruppe vom 12 Patienten mittels Next Generation Sequencing auf das Vorliegen von Mutationen in 103 Kandidatengenen (MODY, neonataler DM, Syndromaler DM, T2D-Suszeptibilitätsgene) getestet. Ergebnisse: In der Gesamtgruppe zeigten 4,5 % eine erhöhte Nüchternglukose, 9,4 % eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) und 1,2 % einen T2D. Patienten mit IGR wiesen deutlich häufiger ein metabolisches Syndrom auf. Im longitudinalen Verlauf zeigte sich bei leichter Gewichtsabnahme häufig eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels. Patienten mit relativem Insulinmangel (unteres Tertil der AUCges (Ins/Glu)) waren im Vergleich zur übrigen Kohorte signifikant leichter (BMI-SDS 2,56 (±0,55) und 2,86 (±0,50), p<0,001) und seltener von metabolischen Komorbiditäten betroffen. Im longitudinalen Verlauf zeigte diese Kohorte kaum Veränderungen klinischer Parameter sowie eine konstant niedrige Betazellfunktion. In der Pilotkohorte (n=12) mit Hinweis auf Insulinsekretionsstörung konnte bei 5 Patienten ein monogener Defekt zugeordnet werden (ABCC8 (n=3), GCK (n=1), GLI2/PTF1A (n=1)). Schlussfolgerung: Indices der Betazellfunktion und Insulinresistenz können in der klinischen Routine helfen, Patienten mit möglicher Insulinsekretionsstörung zu identifizieren. Die Prävalenz von 40 % pathogener Mutationen in der Pilotstudie deutet auf einen Anteil von etwa 1,7 % monogener Diabetesformen in einer großen Kohorte adipöser KiJu hin. Eine erfolgreiche molekulargenetische Diagnose kann helfen die genetische Beratung der Familien und die individuelle Therapie zu verbessern.
Introduction: In 2015 the prevalence of overweight and obesity in children and adolescents was 23 % worldwide and therefore presents as a global health issue. Obesity is often accompanied by metabolic comorbidities. About 1 % of obese adolescents develop type 2 diabetes (T2D), however little is known about the genetic and pathophysiological background in young age. Genome-wide association studies in adults have revealed genes with increased diabetes risk, most of them regulating insulin secretion. The objective of this study is the clinical characterisation of a group of obese adolescents regarding the prevalence of impaired glucose regulation (IGR) and metabolic syndrome. We also want to investigate adolescents with insulin secretion defects more closely and analyse possible candidate genes of diabetes in a subcohort. Methods: We recruited 903 children and adolescents with overweight or obesity, completed an oral glucose tolerance test (OGTT; glucose + insulin, 0-120 minutes), and recorded metabolic and anthropometric parameters. In order to estimate insulin resistance and beta-cell function we calculated Matsuda-Index and the area under the curve (AUCges Ins/Glu). 141 patients participated in a follow-up after one year. Out of 39 patients with IGR and low beta cell function (insulin in OGTT <200 mU/l) we tested a subgroup of 12 patients using Next Generation Sequencing in order to identify possible mutations in 103 candidate genes (MODY, neonatal diabetes, syndromal diabetes, T2D susceptibility genes). Results: In the overall group 4.5 % showed impaired fasting glucose, 9.4 % impaired glucose tolerance (IGT), and 1.2 % T2D. Patients with IGR showed higher prevalence of metabolic syndrome. In the longitudinal course a small weight reduction often led to improved glucose metabolism. Compared to the subgroup with high insulin resistance, patients with insufficient insulin secretion were significantly lighter (BMI-SDS 2,56 (±0,55) and 2,86 (±0,50), p<0,001) and less affected by metabolic comorbidities. In the follow-up of 12 months, this cohort showed consistent clinical parameters and low beta-cell function. In the subgroup of patients with insulin secretion disorder, we found 5 monogenetic defects (ABCC8 (n=3), GCK (n=1), GLI2/PTF1A (n=1)). Conclusion: The calculation of beta-cell function and insulin resistance indices can help to identify patients with insulin secretion disorder in clinical routine. The prevalence of 40 % mutations of known diabetes genes in this pilot study suggests a proportion of about 1,7 % monogenic T2D in a cohort of obese adolescents. A successful molecular genetic diagnosis can help to improve the genetic consultation of the families and the individual therapy.
