Einleitung: Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) sind eine relativ neue für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) zugelassene Wirkstoffgruppe. Aufgrund der bei T2DM häufig auftretenden kardiovaskulären Komorbiditäten ist der Effekt einer Therapie mit DPP-4-Inhibitoren auf das Herz-Kreislauf-System von zentraler Bedeutung. Die Ergebnisse präklinischer und klinischer Studien weisen auf eine kardioprotektive Wirkung dieser sogenannten Gliptine hin. Weitgehend unklar ist jedoch, inwiefern sich die im klinischen Alltag häufig zum Einsatz kommende Komedikation von DPP-4-Inhibitoren und Angiotensin1-Rezeptorblockern (AT1-Rezeptorblockern) auf das kardiovaskuläre System auswirkt. In der vorliegenden Studie wurden daher anhand von Ratten mit einer renovaskulären Hypertonie die Effekte einer Medikation mit dem DPP-4-Inhibitor Linagliptin als Monotherapie und in Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Telmisartan auf den arteriellen systolischen Blutdruck und das kardiale Remodeling untersucht. Methodik: 63 männliche Wistar-Kyoto Ratten wurden einer 2-kidney-1-clip-Operation (2k1c-Operation) unterzogen. In einer Kontrollgruppe (n = 12) wurde eine Sham-Operation durchgeführt. An-schließend wurden die Tiere randomisiert einer von 5 Behandlungsgruppen (Sham + Placebo, 2k1c + Placebo, 2k1c + Telmisartan, 2k1c + Linagliptin, 2k1c + Kombination aus Telmisartan und Linagliptin) zugeteilt und es wurde zu definierten Zeitpunkten der arterielle systolische Blutdruck gemessen und Blut gewonnen. Nach Abschluss der 17-wöchigen Behandlungsphase erfolgte die Tötung und Organentnahme. Das Herz wurde mittels konventioneller Histologie und Western Blotting auf kardiales Remodeling und Proteinexpression untersucht. Ergebnisse: Linagliptin hatte keinen blutdrucksteigernden Effekt, weder in der Monotherapie noch in der Kombination mit Telmisartan. Die protektive Wirkung der AT1-Rezeptorblockade auf die kar-diale Hypertrophie wurde durch Linagliptin nicht aufgehoben. Die Media/Lumen-Ratio der myo¬kardialen Widerstandsgefäße war sogar lediglich in der Kombinationsgruppe signifikant geringer. Es zeigten sich potentiell protektive Veränderungen der kardialen Proteinexpression (DPP-4 und Glucagone-like-peptide-1-Rezeptor) durch den Einsatz der Kombinationstherapie. Aufgrund eines insgesamt gering ausgeprägten kardialen Remodelings in der Placebogruppe sind Aussagen über den Einfluss der Medikation auf Fibrosierungsvorgänge nicht möglich. Schlussfolgerungen: Linagliptin übte in diesem Modell keinen negativen Einfluss auf das kardiovaskuläre System aus. Es gibt hingegen Hinweise für einen synergistisch günstigen Effekt der Kombinationstherapie aus Linagliptin und Telmisartan auf den arteriellen systolischen Blutdruck und das kardiale Remodeling im Rahmen einer renovaskulären Hypertonie der Ratte.
Introduction: Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are relatively new pharmacological agents, approved for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The fact that patients with T2DM frequently suffer from cardiovascular comorbidities makes the effects of DPP-4 inhibitors on the cardiovascular system highly relevant. Results of preclinical and clinical studies point to a cardioprotective effect of these so-called gliptins. However, the effects of the frequently used comedication of DPP-4 inhibitors and angiotensin type 1 receptor blockers (ARBs) on the cardiovascular system are largely unknown. Therefore, in this study we investigated the effect of a medication with the DPP-4 inhibitor linagliptin as a monotherapy and in combination with the ARB telmisartan on arterial blood pressure and cardiac remodeling. Methods: 63 male Wistar-Kyoto rats underwent 2-kidney-1-clip (2k1c) surgery. Furthermore, a control group (n = 12) was sham-operated. Then the animals were allocated randomly to one of 5 treat-ment groups (sham + placebo, 2k1c + placebo, 2k1c + telmisartan, 2k1c + linagliptin, 2k1c + combination of telmisartan and linagliptin). Arterial blood pressure measurements and taking blood samples were performed at predefined time points throughout the study. Following the treatment period of 17 weeks the animals were killed and organ tissue samples were collected. Cardiac remodeling and cardiac protein expression were evaluated by conventional histology and western blotting. Results: Linagliptin did not increase blood pressure, neither alone nor in combination with telmisartan. The known protective effect of ARB on cardiac hypertrophy was not abolished by linagliptin. The combination group rather comprised a significantly reduced media/lumen ratio of the myo-cardial resistance vessels compared to control. Furthermore, potentially protective changes of protein expression (DPP-4 and glucagone-like-peptide-1 receptor) in the combination group were observed. Conclusions regarding effects of the medication on fibrosis are not possible due to a mild cardiac remodeling in the placebo group. Conclusions: Linagliptin did not show negative effects on the cardiovascular system in this model. There is rather some evidence for a synergistic beneficial effect of the combination of linagliptin and telmisartan on arterial systolic blood pressure and cardiac remodeling in the context of rat reno-vascular hypertension.
