In vitro-in vivo correlation of hydrophilic matrix tablets with different gel strengths The purpose of this study was to correlate the rheological property (i.e. gel strength) of hydrophilic matrix tablets to their in vitro robustness against hydrodynamic (agitation intensity) and applied mechanical forces, and consequently to the IVIVC. Six commercial products, i.e. Glucophage®, Alfuzosin®, Tromphyllin®, Preductal®, Quetiapin® formulated as HPMC (i.e. hydroxypropyl methylcellulose) and Tramabeta® formulated as HPC were investigated. The gel strength profiles of swollen matrix tablets were characterized, in pH 6.8 using paddle 50 rpm agitation speed, by texture analyzer at varying swelling times. In vitro release robustness was investigated under conventional paddle dissolution apparatus under a range of agitation intensities (50-150 rpm). Moreover, to mimic pyloric antrum mechanical forces in vivo, modified dissolution method using paddle at 100 rpm aligned with applying mechanical force on tablets at 1, 2 and 4 h hydration times by texture analyzer was performed and results compared with compendial method using paddle at 100 rpm (without stress). Our findings demonstrated that formulations having higher molecular weight HPMC and with content ≥ 20% w/w (i.e. Glucophage®, Alfuzosin®, Tromphyllin® and Preductal®) resulted in robust in vitro performance (against both agitation intensities and destruction forces). This could be attributed to their sufficient gel strength at gel-solution interface (erosion front) within majority of release interval. Moreover, good IVIVC (Level A) were obtained for these products in the wide range of agitation speeds (50 - 150 rpm) with linear correlation coefficient (r² > 0.9). In contrast, Quetiapin®, in which gel strength dropped below 2 g/mm2 after 6 h hydration time in pH 6.8 using paddle 50 rpm, was more susceptible against in vitro hydrodynamics and mechanical forces. Specifically, in vitro release increased significantly when loading forces were applied at 2 and 4 h hydration times. For Quetiapin®, Level A IVIVC was established only with using higher in vitro agitation speed (i.e. paddle at 150 rpm), also when using modified in vitro dissolution test (i.e. paddle at 100 rpm aligned with applying mechanical loading at 2 h hydration time). Overall, the latter two methods were recommended as predictive in vitro conditions for hydrophilic matrix tablets. Mathematical modeling for predictability of drug release from HPMC matrix tablets Drug release profiles of HPMC matrix tablets containing model drugs (diprophylline, theophylline and ibuprofen, Cs = 0.3-170 mg/ml) with various initial porosities (5–20% v/v) were fitted to the established analytical solution of Fick’s second law to obtain the apparent diffusion coefficients for each composition. The correlation of the apparent diffusivity values with the total porosity of the matrix (sum of air porosity and drug loading, i.e. the porosity resulting from the dissolution of drug particles) showed a slight increase until about 75%, after which it started to increase markedly due to the tablet erosion. Similarly, drug release increased significantly with increasing drug loading from 80% up to 95%, which is attributed to higher apparent diffusion coefficient of higher drug loading. The change of the apparent diffusion coefficient was best described by a cumulative normal distribution over the range of total porosities related to the shift of the release mechanism from diffusion to erosion, with ɛmean and σ denoting the mean and standard deviation, and Daq and Dp representing the diffusion coefficient of the drug in water and in the polymeric matrix at 75% total porosity, respectively. Compared to insoluble matrices, which disintegrated at drug loadings exceeding the percolations threshold of the polymer phase, HPMC tablets indicated a well controllable and predictable behavior in the range of such high drug loadings. Overall, drug release behavior of HPMC matrix tablets was mathematically described based on the established analytical solution of Fick’s second law even though the tablets contain high drug loadings and start to erode during the dissolution testing. Development of food independent ethyl cellulose coated dosage forms Drug release from Aquacoat® coated pellets was faster in media pH 6.8 containing 0.25% w/w SDS (resembling fed state) which was mainly due to better wetting of the coated beads. Effect of surfactant on Aquacoat® coated pellets containing model drugs (theophylline or carbamazepine) can be reduced by formulation optimization. Two approaches were utilized to neutralize the effect of surfactant inside media. Firstly, by addition of SDS inside formulation (i.e. inside drug layer) in order to neutralize the effect of surfactant in fed state media. It is assumed that, in this way drug release rate in fasted state (pH 6.8) increases, so drug release profiles in both media (with and without SDS) will be similar. And secondly, by overcoating the ethyl cellulose membrane with cationic polymers like Eudragit® RL or Eudragit® RS in order to interact with anionic surfactant inside media. For sparingly soluble drug (theophylline) coated pellets with 10% Aquacoat®, addition of more than 10% w/w SDS (based on drug layer) increased the drug release rate in pH 6.8 sufficiently; therefore, comparable release profiles in pH 6.8 with and without surfactant were achieved. For low soluble drug (carbamazepine), including SDS inside the drug layer resulted in initial burst release in media pH 6.8 with or without surfactant. For low soluble drug, top coating with cationic polymer Eudragit® RL was a better approach to offset the effect of surfactant on Aquacoat® coated pellets.
In vitro-in vivo Korrelation von hydrophilen Matrix Tabletten mit unterschiedlicher Gelfestigkeit Das Ziel dieser Studie war eine Korrelation der rheologischen Eigenschaft (z.B. Gelfestigkeit) von hydrophilen Matrixtabletten zu ihrer in vitro Robustheit gegen hydrodynamische (Rührintensität) und angewendete mechanische Kräfte, um folglich eine IVIVC zu erhalten. Sechs zugelassene Arzneimittel wurden untersucht, Glucophage®, Alfuzosin®, Tromphyllin®, Preductal®, Quetiapin® sind HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) und Tramabeta® eine HPC (hydroxypropylcellulose) Formulierung. Die Gelfestigkeitsprofile von gequollenen Matrixtabletten, die bei pH 6,8 in einer Paddle-Apperatur mit 50 U/min gerührt wurden, wurden mit Hilfe eines Texture Analysers bei unterschiedlichen Quellzeiten charakterisiert. Die Robustheit der in vitro-Freisetzung wurde mit einer conventionellen Paddle-Apperatur mit 50 – 150 U/min untersucht. Um die mechanischen Kräfte der Pylorismuskulatur am Antrum zu simmulieren, wurde eine modifizierte Freisetzungs-Methode mit einer Paddleapperatur (100 U/min) und einer mechanischen Kraft, die auf die Tabletten nach 1, 2 und 4 Stunden mit Hilfe eines Texture Analysers ausgebübt wurde, mit der Arzneibuchmethode (ohne mechanischen Stress) verglichen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Formulierungen mit höher molekularem HPMC und einem Gehalt von über 20% (w/w) (z.B. Glucophage®, Alfuzosin®, Tromphyllin®, Preductal®) zu robusten in vitro Formulierungen führen (bezüglich Rührgeschwindigkeit und Verformungskräften). Dies konnte auf die ausreichende Gel-Festigkeit an der Gel-Lösungs- Schnittstelle (Erosionsfront) während dem größten Teil der Freisetzung zurückgeführt werden. Darüber hinaus wurden für diese Produkte eine gute IVIVC (Level A) mit einem linearen Korrelationskoeffizienten (r2 > 0.9) für Rührgeschwindigkeiten von 50-120 U/min erhalten. Im Gegensatz dazu war Quetiapin®, bei dem die Gelfestigkeit nach 6 Stunden in pH 6,8 in der Paddle Apparatur (50 U/min) unter 2g/mm2 fiel, anfällig gegenüber hydrodynamischen und mechanischen Kräften. Die in vitro Freisetzung erhöhte sich signifikant, wenn mechanische Kräfte nach 2 und 4 Stunden nach der Hydratisierung auf die Tablette einwirkten. Für Quetiapin® wurde eine Level A IVIVC nur bei schnellen in vitro Rührgeschwindigkeiten (150 U/min) erreicht oder wenn die modifizierte Freisetzung (100 U/min und mechanischer Stress nach 2 Stunden) angewendet wurde. Insgesamt wurden die beiden letzten Verfahren als prädiktive Verfahren für in vitro Bedingungen für hydrophile Matrix Tabletten empfohlen. Mathematische Modellierung für die Vorhersagbarkeit der Arzneimittelfreisetzung aus HPMC-Matrix-Tabletten Wirkstofffreisetzungsprofile von HPMC-Matrixtabletten mit den Modellarzneistoffen Diprophyllin, Theophylin und Ibuprofen (Cs = 0,3-170 mg / ml) mit verschiedenen Anfangsporositäten (5-20% v/v) wurden an der etablierten analytische Funktion des zweiten Fick‘schen Gesetzes angewendet, um die scheinbaren Diffusionskoeffizienten für jede Zusammensetzung zu ermitteln. Die Korrelation der scheinbaren Diffusitätswerte mit der Gesamtporosität der Matrix (Summe der Luftporosität und der Arzneimittelbeladung, d.h. der Porosität, die sich aus der Herauslösung von Arzneimittelteilchen ergab) zeigte eine leichte Erhöhung bis zu einer Porosität von etwa 75%, danach gab es aufgrund der Erosion der Tablette einen deutlichen Anstieg des Dapp. In ähnlicher Weise erhöhte sich die Wirkstofffreisetzung signifikant mit einer zunehmenden Wirkstoffbeladung von 80% bis zu 95%, was auf einen höheren scheinbaren Diffusionskoeffizienten bei einer höheren Arzneimittelbeladung zurückzuführen ist. Die Veränderung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten wurde am besten durch eine kumulative Normalverteilung über den Bereich der Gesamtporosität im Zusammenhang mit der Verschiebung des Freisetzungsmechanismus von der Diffusion zur Erosion beschrieben, wobei ɛMittel und σ die Mittelwert- und Standardabweichung und Daq und Dp die Diffusionskoeffizienten des Arzneistoffes in Wasser und in der Polymermatrix bei 75% Gesamtporosität darstellen. Im Vergleich zu unlöslichen Matrizen, die zerfallen, wenn die Wirkstoffbeladung über der Perkolationsschwelle des Polymers liegt, zeigten HPMC-Tabletten ein gut kontrollierbares und vorhersagbares Verhalten im Bereich dieser höheren Arzneistoffbeladungen. Insgesamt wurde das Arzneistofffreisetzungsverhalten von HPMC-Matrix-Tabletten mathematisch beschrieben, basierend auf der etablierten analytischen Funktion des zweiten Fick‘schen Gesetzes, obwohl die Tabletten hohe Arzneistoffbeladungen enthalten und während des Freisetzung zu erodieren beginnen. Entwicklung von Nahrungsmittel unabhängigen Ethylcellulose-beschichteten Arzneimittelformulierungen Die Arzneistofffreisetzung von Aquacoat®-überzogenen Pellets war im pH 6,8 Medium mit 0.25% w/w SDS (simuliert Nahrungsmitteleffekte) schneller, was vor allem auf eine bessere Benetzung der beschichteten Pellets zurückzuführen war. Die Wirkung von Tensiden auf die mit Aquacoat®-beschichteten Pellets, die Modellarzneimittel (Theophylin oder Carbamazepin) enthalten, kann durch Formulierungsoptimierung reduziert werden. Zwei Ansätze wurden verwendet, um die Wirkung von Tensiden innerhalb des Mediums zu neutralisieren. Erstens durch Zugabe von SDS innerhalb der Formulierung (d.h. innerhalb des Arzneistoffüberzugs), um die Wirkung von Tensid im zugeführten Medien mit simulierten Nahrungsfetten zu minimieren. Es wird davon ausgegangen, dass auf diese Weise die Arzneimittelfreisetzungsrate im nüchternen Zustand (pH 6,8) zunimmt, so dass Arzneimittelfreisetzungsprofile in beiden Medien (mit und ohne SDS) ähnlich sind. Und zweitens durch Überziehen des Ethylcelluloseüberzuges mit kationischen Polymeren wie Eudragit® RL oder Eudragit® RS, um mit den anionischen Tensiden innerhalb des Mediums in Wechselwirkung zu treten. Für mit schwer löslichem Arzneistoff (Theophyllin) beschichtete Pellets mit 10% Aquacoat® erhöhte die Zugabe von mehr als 10% w/w SDS (basierend auf der Arzneimittelschicht) die Arzneistofffreisetzungsrate bei pH 6,8 ausreichend; Daher wurden vergleichbare Freisetzungsprofile in pH 6,8 mit und ohne Tensiden erreicht. Bei einem gering löslichen Arzneistoff (Carbamazepin), einschließlich SDS innerhalb der Arzneimittelschicht, trat eine anfängliche schnelle Freisetzung im pH 6,8 Medium sowohl mit und ohne Tensiden auf. Für ein gering löslichen Arzneistoff war ein Überzug mit kationischem Polymer Eudragit® RL ein besserer Ansatz, um die Wirkung von Tensiden auf Aquacoat®-beschichtete Pellets auszugleichen.
