Zahlreiche Studien weisen auf Geschlechterunterschiede in den kardialen Umbauprozessen in der physiologischen und pathologischen Myokardhypertrophie hin. Die Forschungsergebnisse der vorliegenden Habilitationsschrift tragen dazu bei, weitere Details zu den dafür verantwortlichen geschlechtsspezifischen molekularen Mechanismen aufzuzeigen. Außerdem gelang es mit Hilfe der durchgeführten Untersuchungen, die regulatorische Rolle von 17-Östradiol (E2) sowie den Östrogenrezeptoren alpha (ERα) und beta (ERβ) in beiden Geschlechtern sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Umständen genauer zu definieren. Im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnten wir zunächst, über bereits beschriebene Mechanismen hinaus, weitere verantwortliche Signalwege zur geschlechtsdimorphen Entwicklung der trainingsinduzierten physiologischen Myokardhypertrophie am Tiermodell identifizieren. Weiterhin zeigten wir Unterschiede in der kardialen mitochondrialen Adaption zwischen weiblichen und männlichen Mäusen, und es gelang uns in beiden Geschlechtern die modulierende Rolle von ERβ bei der Ausprägung der trainingsinduzierten physiologischen Myokardhypertrophie aufzudecken. Darüber hinaus beschrieben wir mit Hilfe eines Vergleiches verschiedener Altersstufen beider Geschlechter erstmalig Unterschiede zwischen Männern und Frauen im altersbedingten Umbau der kardialen extrazellulären Matrix. Hierbei zeigten sich mit zunehmendem Alter eine Abnahme ausgewählter extrazellulären Matrixproteine in den Herzen der Männer und ein Anstieg dieser Proteine in den weiblichen Herzen. Eine unveränderte Kollagenmenge im Herzen weist darauf hin, dass es sich bei den altersabhängigen Veränderungen der extrazellulären Matrixproteine um einen physiologischen Adaptionsprozess des alternden Herzens handelt. Dagegen konnte die Existenz signifikanter Geschlechterunterschiede in der Entstehung der kardialen Fibrose in Patienten mit Aortenstenose im Rahmen der durchgeführten Arbeiten belegt werden. Frauen zeigen hierbei eine deutlich geringere Aktivierung pro-fibrotischer Signalmechanismen, die mit einer verringerten Expression von fibrotischen Schlüsselregulatoren und einer geringeren Kollagenablagerung im Gewebe einhergeht. Zudem konnten wir eine signifikante Unterdrückung von Zytokin-, Chemokin- und Inflammations- assoziierten Wegen in den Herzen der Frauen mit Aortenstenose nachweisen. Weiterhin zeigten wir, dass Frauen, im Vergleich zu Männern, eine schnellere post-operative Regression der Myokardhypertrophie und eine bessere Überlebensrate nach Aortenklappenersatz. Diese Ergebnisse belegen, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anpassungsreaktion, sowohl unter Belastung als auch bei Entlastung des Herzens, gibt. In beiden Fällen spielt die kardiale Fibrose dabei eine wichtige Rolle. In einer weiteren Untersuchung identifizierten und analysierten wir die verantwortlichen Mechanismen für die Geschlechterunterschiede in der kardialen Fibrose näher. Dabei gelang es uns, die modulierende Rolle von E2 und den ER in der geschlechtsspezifischen Regulation von Kollagen I und III in kardialen Fibroblasten detaillierter zu beschreiben. Als verantwortliche Mechanismen identifizierten wir die E2- induzierte geschlechtsspezifische ER- Aktivierung und - Bindung an den Promotoren beider Kollagene. Darüber hinaus beschrieben wir eine E2- induzierte dimorphe Regulation von Gewebeeigenschaften weiblicher und männlicher 3D- Zellkulturen. Hierbei führte die E2-Behandlung weiblicher 3D- Zellkulturen zu einer eingeschränkten Kondensation, wogegen männliche 3D- Zellkulturen unter E2 stärker kondensierten und eine erhöhte Gewebefestigkeit aufwiesen. Wir spekulieren, dass die in unserer Arbeit gezeigten Mechanismen der E2- vermittelten geschlechtsspezifischen Regulation von Kollagen I und III unter anderem für die in der Klinik beobachteten Geschlechterunterschiede in der kardialen Fibrose verantwortlich sein könnten. Zusammenfassend zeigen die präsentierten Daten in dieser Arbeit weitere Geschlechterunterschiede im Umbauprozess des Herzens auf und tragen zum besseren Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen bei. Basierend darauf sollte das langfristige Ziel weiterführender Arbeiten die Identifikation pharmakologisch modulierbare Schlüsselregulatoren, die eine optimalere Therapie für Mann und Frau gewährleisten, sein.
