Stress-exposure leads to a boost of cortisol that acts via the mineralocorticoid receptor (MR) and the glucocorticoid receptor (GR). Evidence shows that stress influences cognitive performance and emotion processing. During stress, the MR is important for appraisal and emotion regulation, whereas the GR is crucial for reallocation of energy, which is important for the modulation of behavior and memory processes. The MR and GR work together in a complementary way. Imbalances due to chronic stress and depression can result in altered cognitive and emotional processes, especially in reaction to stress-exposure. The objective of this dissertation project is to help disentangle the complex interaction of the MR and the GR. Since previous studies have first and foremost examined the role of the GR, the role of the MR is understudied, despite the fact that novel preclinical and clinical studies have shown that the MR plays a crucial role on cognitive functioning and emotional processes. The aim of the present dissertation is to extend the existing body of knowledge with regard to whether and how human MR occupation influences cognitive functioning, mood and social cognition in patients with Addison’s disease and in healthy participants. The following research questions are examined: 1) Is the state-of-the-art hormone replacement therapy with synthetic MR and GR agonists in patients with Addison’s disease on a par with normal endogenous cortisol of healthy subjects with regard to neuropsychological function? 2) What are the acute effects of high MR occupation compared to low MR occupation with regard to neuropsychological functions, in particular, with regard to prefrontal cortex- and limbic structure-related functions like cognition and mood in patients with Addison’s disease? 3) What is the role of the MR on more specialized domains like social cognition in young healthy subjects? To investigate cognitive functioning and mood in patients with Addison’s disease we used a well-established neuropsychological test battery that comprised verbal memory, visual-spatial memory, executive function, attention, working memory and autobiographical memory. To examine the role of the MR on social cognition, i.e. selective attention and emotion recognition, we used the emotional dot-probe task as well as the facial emotion recognition task. The main results of the dissertation are, first, that long-term hormone substitution with fludrocortisone and hydrocortisone in patients with Addison’s disease has no influence on cognitive performance, except on verbal learning. Second, high MR occupation has beneficial effects on cognitive performance in verbal memory and on a trend level on attention and executive function as well as beneficial effects on self-reported mood in patients with Addison’s disease, even when the daily dose of fludrocortisone was skipped only once. Third, selective MR stimulation with the potent MR-agonist fludrocortisone results in a shift of selective attention towards sad faces in healthy subjects. However, MR stimulation has no beneficial effect on emotion recognition. In sum, the present studies corroborate previous findings on MR functioning in preclinical studies and in humans, e.g. in depressed and healthy participants. However, this dissertation presents these effects for the first time in patients with lack of endogenous cortisol. The results indicate that high MR occupation is beneficial for cognitive functioning and mood. Moreover, the MR seems to play a crucial role in quick automatic emotional processing, meaning a shift in selective attention towards negative emotional cues after MR stimulation.
Stress führt zu einer Ausschüttung von Kortisol, das über den Mineralocorticoidreceptor (MR) und den Glucocorticoidreceptor (GR) wirkt. Forschungsergebnisse zeigen, dass Stress die kognitive Leistungsfähigkeit sowie emotionale Reaktionen beeinflusst. Bei Stress spielt der MR eine wichtige Rolle für die Bewertung der Situation und für die Regulation von Emotionen. Der GR hingegen ist wichtig für die Umverteilung metabolischer Energie und die Verhaltensanpassung sowie für Gedächtnisprozesse. Der MR und der GR arbeiten zusammen und ergänzen sich gegenseitig. Chronischer Stress und Depression können zu einem Ungleichgewicht zwischen MR und GR und somit zu einer veränderten Stressreaktion führen sowie zu veränderten kognitiven und emotionalen Prozessen. Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist es, das komplexe Zusammenwirken von MR und GR weiter zu untersuchen. Bisherige Studien habe insbesondere die Rolle des GR erforscht. Tierstudien und erste klinische Studien konnten aber zeigen, dass der MR eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen und bei Emotionen spielt. Ziel der vorliegenden Dissertation ist es, den bereits existierenden Wissensstand zu erweitern und zu untersuchen, welchen Einfluss der MR auf kognitive Funktionen, die Stimmung und soziale Kognition bei Patienten mit Morbus Addison und bei gesunden Probanden ausübt. Dabei ergeben sich folgende Fragestellungen: 1) Welchen Einfluss hat die langjährige „state-of-the-art“ Substitutionstherapie mit synthetischen MR- und GR-Agonisten bei Patienten mit Morbus Addison auf die kognitive Leistungsfähigkeit im Vergleich zu normaler endogener Kortisolausschüttung bei gesunden Probanden? 2) Welchen Einfluss übt eine hohe MR Besetzung im Vergleich zu einer geringen MR Besetzung auf die kognitive Leistungsfähigkeit und die Stimmung bei Patienten mit Morbus Addison aus? 3) Welchen Einfluss hat eine MR Stimulierung auf komplexere psychologische Funktionen wie die soziale Kognition? Um diese Fragestellungen zu untersuchen, wurde eine gut etablierte neuropsychologische Testbatterie eingesetzt, die das verbale Gedächtnis, das visuell-räumliche Gedächtnis, die Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit, das Arbeitsgedächtnis sowie das autobiographische Gedächtnis umfasste. Um den Einfluss des MR auf soziale Kognition zu untersuchen, wurden ein emotionales Dot-Probe-Paradigma und eine Emotionserkennungsaufgabe verwendet. Wichtige Hauptbefunde waren erstens, dass eine jahrelange Hormon-substitution keinen nachteiligen Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit von Patienten mit Morbus Addison im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden hatte, außer im Bereich des verbalen Gedächtnisses. Dies konnte gezeigt werden, trotz einer durchschnittlich seit ca. 18 Jahren (SD = 11) andauernden Erkrankung und Behandlung mit Hydro- und Fludrocortison. Trotzdem war die selbstberichtete Lebensqualität von Patienten mit Morbus Addison im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant beeinträchtigt. Zweitens zeigten Patienten mit Morbus Addison bei hoher MR Besetzung eine bessere kognitive Leistungsfähigkeit (verbales Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion) und eine bessere Stimmung im Vergleich zu einer geringen MR Besetzung; Und dies, obwohl die reguläre Fludrocortisoneinnahme nur einmal ausgelassen wurde. Drittens führte die akute MR Stimulierung bei Gesunden zu einer gesteigerten selektiven Aufmerksamkeit für traurige Gesichter. Hingegen scheint der MR keine Rolle bei der Emotionserkennung zu spielen. Die vorliegenden Befunde bekräftigen die Ergebnisse früherer Untersuchungen zur Rolle des MR. Zudem konnten die Studien dieser Dissertation zeigen, dass dies auch auf Patienten zutrifft, die kein endogenes Kortisol bilden (d.h. bei Patienten mit Morbus Addison). Die Ergebnisse unterstreichen, dass eine hohe MR Besetzung zu einer besseren kognitiven Leistungsfähigkeit und Stimmung führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass der MR eine wichtige Rolle bei der Regulierung von schnellen, automatischen Verarbeitungsprozessen spielt, wie bei der selektiven Aufmerksamkeit.
