Hintergrund: Endothelin-1 (ET-1) spielt als potenter Vasokonstriktor eine zentrale Rolle für die Kreislaufregulation. Weiter zeigt ET-1 in einer Vielzahl von Geweben mitogene, pro-fibrotische und inflammatorische Effekte. Als starker Vasodilatator der glatten Gefäßmuskulatur fungiert Stickstoffmonoxid (NO) als regulatorischer Gegenspieler von ET-1. Vermutlich spielen sowohl ET-1 als auch NO bei der Entstehung und dem Verlauf der pulmonalen Hypertonie (PH) und der Lungenfibrose eine Rolle. Die vorliegende Arbeit soll evaluieren, ob eine Überexpression von ET-1 in Kombination mit einer Ausschaltung seines Antagonisten NO zu einer PH bzw. zu einer Veränderung der rechtsventrikulären Herzfunktion führt. Außerdem soll untersucht werden, ob es unter diesen Bedingungen zu einem fibrotischen Umbau des Lungengewebes oder arteriellen Remodeling kommt. Methoden: Dazu wurden 1. human-ET-1-transgene Mäuse mit einer ET-1-Überexpression (ET+/+), 2. human-ET-1-transgene Mäuse mit simultanem Knockout der endothelialen NO-Synthase (eNOS-/- ET+/+), 3. Mäuse mit isoliertem eNOS-Knockout (eNOS-/-) und 4. Wildtyp Mäuse (WT) untersucht. Im Alter von 9 Monaten wurden das Körper-, Herz- und Lungenfeucht-gewicht der Tiere bestimmt. Die histologische Analyse umfasste die Bestimmung der interstitiel-len Fibrose, perivaskulären Fibrose sowie der Media-Lumen-Ratio. Über eine Rechtsherzkathe-teruntersuchung wurden hämodynamische Parameter der Rechtsherzfunktion ermittelt. Ergebnisse: ET+/+ Tiere zeigten ein signifikant niedrigeres Körpergewicht als WT und eNOS-/- Tiere. Zusätzlich war das Gewicht der eNOS-/- ET+/+ Tiere signifikant geringer als das der e-NOS-/- Tiere. Das relative Herzgewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. ET+/+ Tiere hatten ein signifikant höheres relatives Lungenfeuchtgewicht als WT und eNOS-/- Tiere. Bezüglich der interstitiellen Fibrose, der perivaskulären Fibrose und der Media-Lumen-Ratio ergaben sich keine signifikanten Gruppenunterschiede. Bei den hämodynamischen Parame-tern traten ebenfalls kaum Gruppenunterschiede auf, lediglich der minimale rechtsventrikuläre Druck lag bei ET+/+ Tieren signifikant höher als bei WT-Tieren. Schlussfolgerung: In dem untersuchten human-ET-1-transgenen Mausmodell mit simultanem Knockout der endothelialen NO-Synthase führt die Überexpression von ET-1 in pulmonalen En-dothelzellen bei gleichzeitigem NO-Mangel weder zur Entstehung einer PH noch zu einer in-terstitiellen Fibrose. Daher scheint dieses eNOS-/- ET-1+/+ Mausmodell nicht zur Untersuchung der PH oder fibrosierender Lungenerkrankungen geeignet zu sein.
Background: Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor and plays a pivotal role in regula-ting vascular tone. Moreover, ET-1 has mitogenic, profibrotic and proinflammatory effects in a variety of tissues. Nitric oxide (NO) has been identified as a potent vasodilator and relaxant in vascular smooth muscle cells. Hence, NO serves as the counterpart of ET-1 in regulating vascular function. ET-1 and NO have both been implicated in the pathogenesis of numerous diseases as for example pulmonary hypertension (PH) and lung fibrosis. The aim of this study was to investi-gate whether the combination of ET-1 overexpression and NO deficiency would lead to PH and changes in right ventricular function. Additionally, lung tissue was tested for fibrosis and arterial remodeling. Methods: Four different mice groups were analysed: 1. human-ET-1 transgenic mice with chro-nic overexpression of ET-1 (ET+/+), 2. human-ET-1 transgenic mice with additional knockout of endothelial NO synthase (eNOS-/- ET+/+), 3. mice with sole knockout of eNOS (eNOS-/-) and 4. wild-type mice. In 9-month-old mice right ventricular function was assessed by right heart catheterization. Body weight, heart weight and wet lung weight were measured. Lung tissue was analysed for interstitial fibrosis, perivascular fibrosis and changes in media-lumen-ratio. Results: The body weight was significantly lower in ET+/+ mice compared to WT and eNOS-/- mice. Furthermore eNOS-/- ET+/+ mice showed a significantly lower body weight than eNOS-/- mice. No significant difference in relative heart weight was detected between the groups. The relative lung weight was significantly higher in ET+/+ mice compared to WT and eNOS-/- mice. For interstitial fibrosis, perivascular fibrosis and media-lumen-ratio no significant differences we-re observed among all four groups. Hemodynamic measurements of right ventricular function only revealed a significantly higher minimal right ventricular pressure in ET+/+ mice compared to WT mice. Conclusion: In the present study we investigated human-ET-1 transgenic mice with additional endothelial NO synthase knockout and found that the combination of ET-1 overexpression and NO deficiency does neither lead to PH nor lung fibrosis. In conclusion, this eNOS-/- ET-1+/+ mouse model appears to be unsuitable for the analysis of PH or fibrotic lung diseases.
