Einleitung Die Virusmyokarditis ist eine der häufigsten Ursachen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz oder das Erleiden eines plötzlichen Herztods bei jungen Erwachsenen. Wichtig für die Pathogenese sind myokardiale Entzündungsreaktionen, Apoptose und Remodeling. Verschiedene Untersuchungen konnten eine Beeinflussung dieser Prozesse durch erhöhte Aldosteron-Gewebekonzentrationen nachweisen. Studien an Herzinfarktpatienten zeigten eine Reduktion der Herzinsuffizienzentwicklung durch einen selektiven Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Antagonismus. Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss einer selektiven MR-Blockade in einem murinen Virusmyokarditis-Modell. Material und Methoden Die SWR/J-Mäuse wurden mit dem Coxsackievirus B3 (CVB3) infiziert und entwickelten eine Myokarditis. Eine Kontrollgruppe wurde scheininfiziert. Die Tiere wurden anschließend täglich mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon oder Plazebo behandelt. Nach 8 bzw. 28 Tagen wurde die kardiale Hämodynamik mittels Konduktanzkatheter untersucht. Anschließend wurden Entzündungsreaktion, Apoptoserate und myokardiales Remodeling mittels Zymographie, histochemischer sowie immunhistochemischer Untersuchungen und reverser Transkription mit konsekutiver quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (RT-qPCR) analysiert. Ergebnisse Die CVB3-infizierten Tiere entwickelten eine zeitlich progrediente linksventrikuläre Dilatation und Dysfunktion. Sie zeigten vor allem am 8. Versuchstag eine ausgeprägte myokardiale Entzündungsreaktion, erhöhte Apoptoserate und ein gesteigertes myokardiales Remodeling. Verglichen mit der Plazebo-Therapie reduzierte der selektive MR Antagonismus signifikant die Entwicklung der linksventrikulären Dilatation und Dysfunktion nach 8 und ausgeprägter nach 28 Therapietagen. Auch eine signifikante Reduktion der myokardialen Entzündungsreaktion war nachweisbar. Sie war deutlich nach 8 Tagen und geringer nach 28 Versuchstagen ausgeprägt. Ebenso war Apoptoserate nach 8-tägiger selektiver MR-Blockade im Vergleich zur Plazebo-Therapie vermindert. Das myokardiale Remodeling wurde ebenfalls positiv beeinflusst. Die Aktivität des Matrixmetalloproteasen (MMP)/ Tissue Inhibitors of Metalloproteases (TIMP)-Systems war hauptsächlich nach 8 und der Anstieg des Kollagen I- und Gesamtkollegengehaltes waren vor allem nach 28 Therapietagen signifikant geringer. Schlussfolgerung Der selektive MR Antagonismus verringert in einem CVB3 induzierten murinen Myokarditis-Modell die myokardiale Entzündungsreaktion, die Apoptoserate und das myokardiale Remodeling. Hierdurch werden die Entwicklung einer linksventrikulären Dilatation und Dysfunktion reduziert.
Background Viral myocarditis is a common cause of congestive heart failure and sudden cardiac death in young adults. Myocardial inflammation, apoptosis and remodeling are important for its pathogenesis. Various examinations have shown that these processes can be influenced by elevated aldosterone levels. Studies of patients with myocardial infarction revealed a reduced progression of congestive heart failure by selective mineralocorticoid receptor (MR) antagonism. Therefore this study investigates the influence of selective MR blockade in a murine viral myocarditis model. Material and methods SWR/J mice were infected with Coxsackievirus B3 (CVB3) to establish a viral myocarditis. A control group was sham infected. Half of the animals were treated with the selective MR antagonist eplerenone or placebo daily. Cardiac hemodynamic was measured after 8 and 28 treatment days by conductance catheter technique. Subsequently, myocardial inflammation, apoptosis and remodeling were analyzed by zymography, reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR), histochemistry and immunohistochemistry. Results With increasing time post infection CVB3-infected mice developed a left ventricular dilation and dysfunction. They developed a marked myocardial inflammation, increased apoptosis and aggravated myocardial remodeling 8 days after infection. Treatment with selective MR antagonist reduced the development of left ventricular dilation and dysfunction after 8, but especially after 28 treatment days. Myocardial inflammation was significantly decreased. Its diminution was noticeably detectable after 8 but hardly after 28 treatment days. Myocardial apoptosis was reduced after 8 treatment days. Myocardial remodeling was positively influenced as well. Activation of matrix-metalloprotease (MMP)/tissue inhibitor of metalloproteases (TIMP) system was preeminently reduced after 8 treatment days. Collagen I and total collagen decreased in particular after 28 treatment days. Conclusion By reducing myocardial inflammation, apoptosis and affecting myocardial remodeling positively selective MR antagonism reduced formation of left ventricular dilatation and dysfunction in a CVB3-induced murine myocarditis model.
