Introduction: Influenza and acute respiratory infections are leading causes of childhood morbidity and mortality worldwide. Influenza symptoms are usually non-specific and similar to other respiratory viral infections, particularly in children. However, confirmed clinical diagnosis is crucial for the timely and cost-effective application of antivirals. Although laboratory testing is widely available, making a clinical decision is influenced mostly by presumptive clinical diagnosis. This study therefore aimed to identify key clinical features to facilitate clinical differentiation between different respiratory viruses. Method: From 12/2009 to 04/2015, children with influenza-like illness (ILI) were prospectively enrolled. Nasopharyngeal specimens were investigated for influenza virus (IV), respiratory syncytial virus (RSV), adenovirus (HAdV), rhinovirus (HRV), metapneumovirus (HMPV), bocavirus-1 (HBoV-1), parainfluenza virus and coronavirus by multiplex real-time RT-PCR. For the determination of pathogen-associated symptoms, meta-analyses were performed based on clinical and virological data within the study cohort (COH) and in comparison to a self-implemented literature review. Conditional inference decision tree (CIDT) algorithms were used to develop three models for predicting each of the respiratory viruses analyzed in the COH. Results: Of 6042 specimens, 70% were positive for at least one virus. Besides HRV (22%), RSV (17%), HBoV-1 (16%), and IV (11%) considerably contributed to ILI in children. HMPV (4%) was the least detected pathogen. Epidemic seasonal circulation was observed primarily for IV, RSV, and HMPV. Clinical feature analyses determined significant associations of headache and diarrhea to only IV and HAdV, respectively; other features, e.g. cough, dyspnea, fever, rhinitis, or wheezing/ lower respiratory tract infection (LRTI) were shared by more than one virus. The CIDT predictive model for IV which included fever, children younger than two years and seasonal pattern yielded a sensitivity of 69.8% and a specificity of 89%; the CIDT model for RSV including cough, LRTI, children younger than two years and the seasonal pattern had a sensitivity of 69.6% and a specificity of 83%. CIDT models for other pathogens showed lower sensitivity/specificity. Conclusion: Individual features alone provide limited value for predicting any specific type of respiratory viral infections. The predictive CIDT model, particularly for IV allows stratification of patients into risk groups and may help clinicians to decide for laboratory testing of IV and prescription of antivirals. A first CIDT model for RSV was developed which can be used to further distinguish patients at high risk for IV. Further evaluation of these algorithms will be necessary to optimize decision rules for testing and treatment.
Einleitung: Influenza- und akute Atemwegsinfektionen zählen weltweit zu den Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Kindern. In der Regel sind Influenza-Symptome nicht-spezifisch und ähneln Erkrankungen anderer Atemwegserreger, insbesondere bei Kindern. Eine gesicherte klinische Diagnose ist jedoch entscheidend für die rechtzeitige und kostenwirksame Anwendung von antiviralen Medikamenten. Obwohl Laboruntersuchungen weit verbreitet sind, wird die klinische Entscheidungsfindung meist durch eine mutmaßliche klinische Diagnose beeinflusst. In dieser Studie sollten deshalb wesentliche klinische Merkmale identifiziert werden, die eine klinische Differenzierung zwischen verschiedenen Atemwegsviren erleichtern. Methodik: Von 12/2009 bis 04/2015 wurden prospektiv Kinder mit grippe-ähnlicher Symptomatik (ILI) in die Studie aufgenommen. Proben des Nasopharyngealtraktes wurden mit Multiplex real-time RT-PCRs auf Influenzavirus (IV), respiratorisches Syncytialvirus (RSV), Adenovirus (AdV), Rhinovirus (HRV), Metapneumovirus (HMPV), Bocavirus-1 (HBoV-1), Parainfluenza-Virus und Coronavirus untersucht. Zur Ermittlung von Erreger-assoziierten Symptomen wurden auf Basis klinischer und virologischer Daten Meta-Analysen innerhalb der Studienkohorte sowie im Vergleich zu einem selbst erstellten Literaturreview durchgeführt. Weiterhin wurde der CIDT (conditional inference decision tree) Algorithmus eingesetzt, um Entscheidungsbäume für die Ermittlung der Infektionswahrscheinlichkeit für alle in dieser Studie untersuchten Atemwegsviren zu berechnen. Ergebnisse: Von insgesamt 6042 Proben waren 70% positiv für mindestens ein Virus. Neben HRV (22%), trugen RSV (17%), HBoV-1 (16%) und IV (11%) beträchtlich zu ILI bei Kindern bei. HMPV (4%) war der am wenigsten entdeckte Erreger. Saisonales epidemisches Zirkulationsverhalten wurde vorrangig für IV, RSV und HMPV beobachtet. Die Meta-Analyse der klinischen Parameter zeigte eine signifikante Assoziation von Kopfschmerzen und Durchfall mit nur IV bzw. AdV; andere Parameter wie Husten, Dyspnoe, Fieber, Rhinitis oder Keuchen/untere Infektionen der Atemwege (LRTI) sind mit mehr als einem Virus assoziiert. Das IV-Vorhersagemodell, welches Fieber, Kinder jünger zwei Jahre und saisonale Zirkulation verwendet, zeigte eine Sensitivität von 69,8% und eine Spezifität von 89%; das Vorhersagemodell für RSV, das Husten, LRTI, Kinder jünger zwei Jahre und Saisonalität berücksichtigt, hatte eine Sensitivität von 69,6% und Spezifität von 83%. Die Entscheidungsbäume für die Vorhersage der anderen Erreger waren weniger sensitiv/spezifisch. Schlussfolgerung: Ein klinisches Einzelmerkmal kann nur begrenzt für die Vorhersage einer Infektion mit einem bestimmten Atemwegsvirus angewendet werden. Das Vorhersagemodell für IV ermöglicht die Einordnung von Patienten nach der Wahrscheinlichkeit einer IV-Infektion und kann dadurch dem Kliniker bei der Entscheidung zu einem Labornachweis oder der Verschreibung eines Virostatikums helfen. Der Baum zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit einer RSV-Infektion kann ebenso für den Ausschluss einer Infektion mit IV verwendet werden. Weiterführende Evaluationen der aufgeführten Algorithmen sind notwendig, um die klinische Entscheidungsgrundlage für Laboruntersuchungen oder Behandlungen zu optimieren.
