Hintergrund: Chronischer Funktionsverlust mit vorzeitigem Nierentransplantatversagen stellt die größte Herausforderung in der nephrologischen Transplantationsmedizin dar. Einige Transplantatempfänger können subklinische Episoden akuter Nierenschädigung aufweisen, die sie für einen Nierentransplantatfunktionsverlust und schließlich Transplantatversagen prädisponieren. Derzeit gibt es keine etablierte Methode, um subklinische Nierenschädigungen bei Transplantierten zu detektieren. Neutrophile Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) und Calprotectin wurden als Biomarker für akute Tubulusschädigung in mehreren klinischen Situationen evaluiert. Wir untersuchen NGAL und Calprotectin im Urin und Blut von stabilen Nierentransplantierten, um ihren prognostischen Wert zu ermitteln und die Vorhersage von Transplantatverlust und Tod zu verbessern. Methodik: Wir führten eine monozentrische, prospektive Beobachtungsstudie durch, in der 709 stabile Nierentransplantierte aus unserer Transplantationsambulanz mindestens zwei Monate nach Nierentransplantation von April bis September 2013 eingeschlossen wurden. Sie wurden im Median 58 Monate [IQA 57 – 59] in Bezug auf die Endpunkte Tod und Transplantatverlust nachverfolgt. Klinische Daten, Laborparameter, Plasma- und Urin-NGAL sowie -Calprotectin wurden zum Zeitpunkt des Einschlusses bestimmt. Die Fähigkeit von NGAL und Calprotectin zur Vorhersage von Transplantatverlusten wurde untersucht und in Bezug gesetzt zu konventionellen Prädiktoren. Ergebnisse: Während des Follow-Ups entwickelten 118 (16,6 %) Patienten den kombinierten Endpunkt aus Tod und Transplantatverlust, wovon 84 (11,8 %) Patienten verstarben und 49 (6,9 %) einen Tod-zensurierten Transplantatverlust erlitten. Das mediane Plasma-NGAL (pNGAL) innerhalb der gesamten Kohorte betrug 189 ng/ml [IQA 130 - 257]; bei Patienten, die später Tod-zensurierten Transplantatverlust erfuhren, 304 ng/ml [IQA 234,5 - 358] (p < 0,001). Time-dependent Receiver Operating Characteristics ergaben für Transplantatverlust nach drei, vier und fünf Jahren Area Under the Curve-Werte für pNGAL von 0,795 - 0,811 und für Serumkreatinin (sKrea) von 0,85 - 0,892. Der abgeleitete Cut-Off-Wert für pNGAL von 230 g/ml besitzt für Transplantatverlust nach fünf Jahren eine Sensitivität von 82,33 % und Spezifität 70,86 %; der Cut-Off-Wert für sKrea von 1,75 mg/dl eine Sensitivität von 79,9 % und Spezifität 71,35 %. Univariate und multivariate Cox-Regressionsanalysen sowie Competing Risk-Analysen zeigten, dass pNGAL einen unabhängigen Prädiktor für den kombinierten Endpunkt, Tod und Transplantatverlust darstellt, er allerdings nur in der Vorhersage von Tod gegenüber sKrea überlegen ist. Für die Prädiktion von Transplantatverlust innerhalb von fünf Jahren konnte ein Zusatznutzen für pNGAL in Kombination mit erhöhten sKrea-Werten ≥ 1,75mg/dl gezeigt werden: Nierentransplantierte mit einem zusätzlich erhöhten pNGAL ≥ 230ng/ml haben ein signifikant höheres kumulatives Risiko von 21,9 % (95% KI, 1,161 – 1,294) im Vergleich zu Patienten mit isolierter sKrea-Erhöhung (kumulative Hazard Rate 2,52%; 95% KI, 1,006 – 1,097; p < 0,001). Schlussfolgerung: Zusammenfassend bietet unsere Studie Hinweise darauf, dass eine Bestimmung von pNGAL zum Zeitpunkt der stabilen Transplantatfunktion dazu beitragen kann, schlechte langfristige Ergebnisse nach Nierentransplantation vorherzusagen.
Chronic loss of function with premature kidney transplant failure represents the greatest challenge in kidney transplantation. Some kidney transplant recipients (KTR) may have subclinical episodes of acute kidney injury predisposing them to functional decline and graft loss. Currently, there is no established method for detecting subclinical kidney injury in KTR. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and calprotectin have been evaluated as biomarkers of acute renal tubular damage. Here, we analysed NGAL and calprotectin levels in stable KTR to evaluate their utility in predicting graft loss and death. We conducted a monocentric, prospective observational study enrolling 709 stable KTR from our transplant outpatient clinic at least two months after renal transplantation from April to September 2013. They were followed up in median 58 months [IQR 57 – 59]. Baseline characteristics, standard laboratory values, plasma und urine NGAL as well as plasma and urine calprotectin levels were determined at the time of inclusion. During follow-up, 49 patients experienced death-censored loss of transplant and 84 patients suffered all-cause death amounting to 118 cases displaying a composite outcome of death or loss of transplant. The median plasma NGAL (pNGAL) within the entire cohort was 189 ng/ml [IQR 130 - 257]. Patients who later experienced death-censored graft loss had a pNGAL of 304 ng/ml [IQR 234.5 - 358] (p < 0.001). Time-dependent Receiver Operating Characteristics analyses for graft loss after three, four and five years yielded Area Under the Curve values of 0.795 - 0.811 for pNGAL and of 0.85 - 0.892 for serum creatinine (sCrea). pNGAL at a cut-off of 230 ng/ml displayed a sensitivity of 82.33 % and a specificity of 70.86 % for graft loss after five years, while sCrea at a cut-off of 1.75 mg/dl displayed a sensitivity of 79.9 % and a specificity of 71.35 %. Univariate and multivariate Cox regression analyses as well as competing risk analyses showed that pNGAL is an independent predictor of the combined endpoint, death and graft loss, and superior to sCrea in predicting death. To predict graft loss within five years, an additional benefit for pNGAL in combination with elevated sCrea values ≥ 1.75mg/dl could be demonstrated: KTR with an additionally elevated pNGAL ≥ 230ng/ml had a significantly higher cumulative risk of 21.9 % (95 % CI, 1.161 – 1.294) compared to patients with an isolated sCrea elevation (cumulative hazard rate 2.52 %; 95 % CI, 1.006 – 1.097; p < 0.001). In sum, our study suggests that an evaluation of pNGAL at the time of stable graft function may help to predict poor long-term outcomes in KTR.
