dc.contributor.author
Weber, Elisabeth
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:29:10Z
dc.date.available
2008-01-01T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2607
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6808
dc.description
Titeldatei
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Für die Entwicklung von Larynxkarzinomen stellen Rauchen und chronischer
Alkoholkonsum die Hauptrisikofaktoren dar. In Tabakrauch enthaltene
Benz[a]pyrene und zu Acetaldehyd metabolisiertes Ethanol führen zur Bildung
stabiler DNA-Addukte, deren Persistieren Mutationen, Zellzyklusstörungen und
maligne Transformationen hervorruft. Bei der Beseitigung derartiger DNA-
Schäden spielen die Enzyme der Nukleotidexzisions-Reparatur (NER) eine
wesentliche Rolle. Genetische Polymorphismen in diesen DNA-Reparaturenzymen
können deren Funktionsfähigkeit beeinflussen und das individuelle Risiko für
Krebserkrankungen verändern. In Form einer retrospektiven krankenhausbasierten
Fall-Kontroll-Studie wurden 295 Larynxkarzinompatienten auf neun bereits
bekannte Genvarianten in ERCC1(A19007G, C8092A), PCNA (C1661G, C1684A),
XPF(ERCC4) (G17103A, T26729C, A30147G und G30258A) und XPC (Poly-AT) hin
untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mithilfe der Polymerasekettenreaktion
und Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismen. Der Vergleich erfolgte mit
einem Kontrollkollektiv von 179 Patienten ohne maligne Erkrankungen. In Form
einer Subgruppenanalyse wurde der Einfluss der Genvarianten auf das
Kehlkopfkrebsrisiko in Zusammenhang mit Alter, Geschlecht, Alkohol- und
Tabakkonsum, Tumorlokalisation und -stadium sowie beruflicher
Schadstoffexposition untersucht. Die Genotypenverteilung aller untersuchten
DNA-Reparaturenzympolymorphismen war in Fall- und Kontrollgruppe sehr ähnlich.
Die Genvarianten T26729C und G30258A in XPF(ERCC4) traten in unseren
Kollektiven nicht auf. In der Untergruppe der Raucher, die weniger als 30
Packungsjahre aufwiesen, waren Träger mindestens eines Allels der Poly-AT-
Variante in XPC (PAT+) unter den Larynxkarzinompatienten (76,4%) im Vergleich
zu den Kontrollpatienten (52,6%) statistisch signifikant überrepräsentiert (OR
2,91; 95%-VB [1,32-6,46]; p=0,011). In der Gruppe der Patienten, die nur
gelegentlich Alkohol tranken, waren Träger mindestens eines PAT+-Allels unter
den Kehlkopfkrebspatienten statistisch signifikant häufiger vertreten (74,3%)
als unter den Kontrollen (30,0%) (p=0,006). Bei Patienten mit subglottischen
Larynxkarzinomen traten die Polymorphismen C1661G/C1684A in PCNA (40%),
A30147G in XPF(ERCC4) (10%) und Poly-AT in XPC (80%) signifikant häufiger auf
als bei Patienten mit anderen Tumorlokalisationen (10,8%; 1,2% bzw. 42,8%).
Diese Beobachtungen legen einen Einfluss dieser Genvarianten auf die
Entwicklung subglottischer Larynxkarzinome nahe und bieten interessante
Ansätze für zukünftige Forschungsarbeiten. Die Ergebnisse der vorliegenden
Studie belegen, dass die Genvarianten A19007G und C8092A in ERCC1; C1661G und
C1684A in PCNA; G17103A, T26729C, A30147G und G30258A in XPF(ERCC4) und Poly-
AT in XPC nicht als eigenständige Risikofaktoren für die Entstehung von
Larynxkarzinomen gewertet werden können. Es konnte jedoch der Nachweis
erbracht werden, dass Raucher mit weniger als 30 Packungsjahren, die
zusätzlich Träger mindestens eines PAT+-Allels sind, eine statistisch
signifikant erhöhte Sensitivität gegenüber Plattenepithelkarzinomen des
Kehlkopfes haben. Eine entsprechende statistisch signifikante Aussage, die
jedoch aufgrund geringer Fallzahlen in dieser Untergruppe noch der Validierung
durch weitere Studien bedarf, konnte auch für Patienten gemacht werden, die in
nur geringem Maße Alkohol konsumierten.
de
dc.description.abstract
Tobacco smoking and alcohol consumption are the main risk factors for
developing cancer of the larynx. Carcinogenic ingredients of tobacco smoke
like benz[a]pyrenes and acetaldehyde as a metabolite of ethanol generate bulky
DNA adducts. When persisting, these adducts can lead to mutations, alterations
of cell cycle function and transformation to malignancies. The enzymes of
nucleotide excision repair (NER) play a major role in removing this kind of
DNA damage. Genetic polymorphisms of these DNA repair enzymes can have an
influence on their function and modulate the individual cancer risk. Prior
studies suggested an association of polymorphisms in the DNA repair enzymes
ERCC1, XPC, XPF(ERCC4) and PCNA to tobacco-related cancers. In a retrospective
hospital-based case-control study the DNA of 295 patients with laryngeal
carcinoma and 179 cancer-free patients was genotyped to determine the effect
of nine previously reported gene variants in ERCC1(A19007G, C8092A), PCNA
(C1661G, C1684A), XPF(ERCC4) (G17103A, T26729C, A30147G and G30258A) and XPC
(Poly-AT) on the risk of laryngeal cancer. Genotyping was performed after
informed consent by polymerase chain reaction-based restriction fragment
length polymorphism analysis. The chi-square analysis was used to assess
differences in genotype and allele frequencies. In a subgroup analysis the
effect of the additional factors age, sex, consumption of alcohol and tobacco,
anatomic region and stage of the cancer as well as occupational exposure to
noxious substances was evaluated. The distribution of the genotypes of all
studied DNA repair enzyme polymorphisms was very similar in the case group and
control group. The gene variants T26729C and G30258A in XPF (ERCC4) did not
occur in our collectives. In the subgroup of the smokers with less than 30
packyears the carriers of at least one poly-AT allele in XPC were
significantly overrepresented in the case group (76,4%) in comparison to the
control group (52,6%) (OR 2,91; 95% CI [1,32-6,46]; p=0,011). In the subgroup
of patients who only occasionally drank alcohol, carriers of at least one
poly-AT allele in XPC were more frequent amongst patients with laryngeal
carcinoma (74,3%) than in the control group (30,0%) (p=0,006). This difference
was statistically significant. Patients with subglottic laryngeal cancer were
more often carriers of the polymorphisms C1661G/C1648A in PCNA (40%), A30147G
in XPF(ERCC4) (10%) and poly-AT in XPC (80%) than patients with other tumor
localizations (10,8%; 1,2%; 42,8% respectively). This difference was also
statistically significant. These observations suggest a possible impact of
these gene variants on the development of subglottic laryngeal cancer and
provide interesting aspects for further research. The results of this study
prove that the gene variants A19007G and C8092A in ERCC1; C1661G and C1684A in
PCNA; G17103A, T26729C, A30147G and G30258A in XPF(ERCC4) and poly-AT in XPC
cannot be valued as independent risk factors for the development of laryngeal
cancer. However, evidence has been provided that smokers with less than 30
packyears who additionally are carriers of at least one poly-AT allele in XPC
are at significantly increased risk of developing squamous cell carcinoma of
the larynx.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
nucleotide excision repair
dc.subject
laryngeal cancer
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Genetische Polymorphismen in den DNA-Reparaturenzymen ERCC1, XPC, XPF und PCNA
und ihre Assoziation zu Larynxkarzinomen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Ivar Roots
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ingolf Cascorbi
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. Reinhold Schäfer
dc.date.accepted
2007-12-21
dc.date.embargoEnd
2008-01-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003515-8
dc.title.translated
Genetic polymorphisms in the DNA repair enzymes ERCC1, XPC, XPF and PCNA and
their association to cancer of the larynx
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000003515
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2008/3/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000003515
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access