The bleeding tendency of uraemic patients, which was first described by MORGAGNI in 1764, is nowadays essentially being considered as a thrombocytopathy conditioned by multiple factors, even if other causes such as renal anemia further increase this bleeding tendency . This is based on numerous studies involving animal and in-vitro testing that have been conducted since the 1950s. Only a very few studies have examined the structure of the fibrin clots which are formed in the plasma of uraemic patients and suggested that their structure might also be changed pathologically. On the basis of the results of their studies which compared the fibrin clot structure of patients with hepatic and renal failure and which was published in 1980, KLINGEMANN, EGBRING and HAVEMANN proposed that possibly urea has the effect of a wrong substrate for Factor XIII and in this way might disturb the fibrin crosslinking. In this study this idea was picked up, testing the coagulation of whole-blood in vitro with an artificially increased concentration of urea using ROTEM, a routinely well-established procedure to analyse the dynamic of coagulation and clot stability. Also Guanidinosuccinic Acid (GSA), creatinine and glucose were tested as control substances, applying EXTEM, FIBTEM, NATEM and a modified NATEM with thrombin additives as well as the class global tests (Quick, aPTT). In addition, the platelet function using the PFA-100-Epinephrine-test was examined. In diagnostic routine the PFA-100 is used amongst others to identify platelet-derived bleeding tendencies. The addition of the testing substances did not significantly influence the coagulation times either in ROTEM or in the global coagulation tests. In ROTEM, the fibrin polymerisation and clot stability was not significantly influenced by adding urea, GBS or the control substances creatinine and glucose. This study therefore could not confirm the hypothesis that urea has the effect of a wrong substrate for Factor XIII and hence disturbs the fibrin cross-linking. However more studies would be necessary to conclusively refute this hypothesis. During the PFA-100-epinephrine-test no changes to the closure time occurred after the above-mentioned substances were added. Possibly the PFA-100-ADP-Test would have been more sensitive. Finally, different causes of the uraemic bleeding tendency are being discussed, including the link between increased concentration of urea in the case of uremia and increased formation of GSA. The multiplied endothelial NO-production in the blood of uraemic patients due to the increased concentration of GSA seems to be one of the main reasons for the uraemic thrombocytopathy. In conclusion urea is possibly at least partially and indirectly responsible for the uraemic coagulopathy.
Die 1764 von MORGAGNI erstmals beschriebene Blutungsneigung urämischer Patienten wird heute auf Grund einer Vielzahl klinischer, tierexperimenteller und In-Vitro-Studien, die vor allem seit den 1950er Jahren durchgeführt wurden, im Wesentlichen als eine multifaktoriell bedingte Thrombozytopathie angesehen, auch wenn andere Faktoren wie die renale Anämie diese Blutungsneigung befördern. Nur sehr wenige Arbeiten haben die Struktur des im Plasma urämischer Patienten gebildeten Fibrinclots untersucht. Sie gaben Hinweise darauf, dass auch diese pathologisch verändert sein könnte. Auf Grundlage der Ergebnisse ihrer 1980 veröffentlichten Arbeit zum Vergleich der Fibrinclotstruktur leber- und niereninsuffizienter Patienten schlugen KLINGEMANN, EGBRING und HAVEMANN vor, dass Harnstoff möglicherweise als Falschsubstrat für Faktor XIII wirken und so die Fibrinquervernetzung durch diesen stören könne. In der vorzustellenden Studie wurde diese Idee wieder aufgegriffen und die Gerinnung im Vollblut in vitro unter künstlich erhöhten Harnstoffkonzentrationen mittels ROTEM untersucht, einem in der Routine gut etabliertem Verfahren zur Analyse der Dynamik der Gerinnung und der Clotfestigkeit. Auch wurden Guanidinbernsteinsäure (GBS), sowie Kreatinin und Glukose als Kontrollsubstanzen getestet, wobei jeweils EXTEM, FIBTEM, NATEM und ein modifizierter NATEM mit Thrombinzusatz sowie die klassischen Globaltests (Quick, aPTT) zur Anwendung kamen. Zusätzlich wurden Untersuchungen der Thrombozytenfunktion mittels des PFA-100-Epinephrintestes durchgeführt. Der PFA-100 dient in der diagnostischen Routine u.a. der Identifizierung thrombozytär bedingter Blutungsneigungen. Weder im ROTEM noch in den Globaltests der Gerinnung wurden die Gerinnungszeiten durch die Zugabe der Testsubstanzen signifikant beeinflusst. Im ROTEM ergab sich keine signifikante Beeinflussung der Fibrinpolymerisation und Clotfestigkeit durch den Zusatz von Harnstoff, GBS oder der Kontrollsubstanzen Kreatinin und Glukose. Die Arbeit konnte also die Vermutung, dass Harnstoff als Falschsubstrat für Faktor XIII wirkt und so die Fibrinvernetzung stört, nicht bestätigen. Es wären jedoch weitere Untersuchungen nötig, um diese Hypothese endgültig zu widerlegen. Im PFA-100-Epinephrintest zeigte sich keine Veränderung der Verschlusszeiten nach Zugabe der oben genannten Substanzen. Möglicherweise wäre aber der PFA-100-ADP-Test empfindlicher gewesen. Abschließend werden verschiedene Ursachen der urämischen Blutungsneigung diskutiert, einschließlich des Zusammenhangs zwischen erhöhter Harnstoffkonzentration bei Urämie und vermehrter Bildung von GBS. Die durch erhöhte Konzentrationen von GBS im Blut urämischer Patienten bedingte vermehrte endotheliale NO-Produktion scheint einer der wesentlichen Gründe der urämischen Thrombozytopathie zu sein. Letztendlich ist also Harnstoff möglicherweise doch zumindest teilweise und auf indirektem Wege für die urämische Koagulopathie verantwortlich.
