An increasing amount of evidence suggests that early postnatal disturbances in neuronal network development might underlie the pathology of schizophrenia. Alterations in neuronal circuitry, particularly affecting the parvalbumin- (PV) expressing fast-spiking interneurons in the prefrontal cortex and in the hippocampus, as well as abnormal gamma-band oscillatory activity, have been associated to schizophrenia-related cognitive and behavioral symptoms. Genetic and developmental risk factors of this pathology converge on a common mechanism involving NMDA receptor (NMDAR) hypofunction and redox imbalance, yet their individual impact on developing neural circuitries has not been assessed. Using organotypic hippocampal slice cultures, where the electrophysiological properties of the PV-positive fast-spiking interneurons maturate in vitro, allowed to independently study the effects of NMDAR-inhibition and oxidative stress, elicited by partial blockade of the glutathione (GSH) and the peroxiredoxin/thioredoxin antioxidant systems, on gamma oscillations and on PV expression. Both NMDAR inhibition and GSH depletion induced protein oxidation, suppressed PV expression, and altered carbachol-induced gamma oscillations, albeit in a different manner. NMDAR inhibition led to an immediate reduction in the gamma oscillation frequency, followed by suppression of PV expression. In contrast, GSH-depletion immediately decreased PV expression and increased the power, without affecting the frequency. Remarkably, enhancement of neuronal network activity by the potassium channel blocker 4-aminopyridine mimicked the effect of NMDAR inhibition on gamma oscillations without affecting PV expression and promoting interneuron survival. Hence, although changes in PV expression and aberrant gamma oscillations are observed in schizophrenia, they could represent independent components of the disease.
Es gibt immer mehr Hinweise dafür, dass frühe postnatale Störungen in neuronalen Netzwerken zur Pathologie der Schizophrenie beitragen. Veränderungen in neuronalen Netzwerken, vor allem in Parvalbumin (PV) exprimierenden schnell feuernden Interneuronen des präfrontalen Kortex und des Hippokampus sowie abnormale Gamma-Band Oszillationsaktivität, werden mit Schizophreniesymptomen, sowie kognitiven Störungen und Verhaltensauffälligkeiten, assoziiert. Genetische und entwicklungsbedingte Risikofaktoren sind Teil eines gemeinsamen Mechanismus, der eine Hypofunktion des NMDA-Rezeptors (NMDAR) und ein Redox-Ungleichgewicht beinhaltet. Ihre Auswirkungen auf die Entwicklung von neuronalen Netzwerken wurden im Einzelnen noch nicht untersucht. Die Verwendung organotypischer, hippokampaler Schnitt-Kulturen, in denen sich die elektrophysiologischen Eigenschaften der PV-positiven, schnell feuernden Interneuronen in vitro ausbilden, erlaubt es, die Effekte der NMDAR-Inhibition und des oxidativen Stresses auf Gamma-Oszillationen und PV-Expression unabhängig voneinander zu untersuchen. Um diese jeweiligen Effekte zu analysieren, haben wir entweder das Gluthation- (GSH), Peroxidedoxin/Thioredoxin-Antioxidanz-System partiell blockiert oder die NMDAR inhibiert. Sowohl die NMDAR-Inhibition als auch die GSH-Blockierung induzieren Proteinoxidation, unterdrücken PV-Expression und verändern durch Carbachol induzierte Gamma-Oszillationen, obgleich in unterschiedlicher Weise. NMDAR-Inhibition führt zu einer sofortigen Reduktion der Gamma-Oszillations-Frequenz, gefolgt von einer Unterdrückung der PV-Expression. Im Gegensatz dazu führt die GSH-Blockierung zu einer sofortigen Verminderung der PV-Expression und erhöht die Oszillations-Amplitude ohne die Frequenz zu beeinflussen. Bemerkenswerter Weise führt die Verstärkung der neuronalen Netzwerkaktivität mittels des Kalium-Kanalblockers 4-Aminopyridine zu einem ähnlichen Effekt wie die Blockade der NMDAR in Bezug auf die Gamma-Oszillation, jedoch ohne die PV-Expression zu beeinflussen. Zudem steigert 4-Aminopyridine die Überlebensrate der Interneurone. Die Veränderungen der PV-Expressionen und abweichende Gamma-Oszillationen werden bei Schizophrenie häufig zusammen beobachtet, könnten anhand unserer Ergebnisse jedoch unabhängige Komponenten der Krankheitspathologie repräsentiere.
