Einleitung: Metformin ist in der Schwangerschaft nicht zugelassen, wird aber off-label präkonzeptionell und während der Schwangerschaft für verschiedene Indikationen eingesetzt. Während für das 2. und 3. Trimenon hinreichend Erfahrungen vorliegen, ist die Datenlage zu Metformin im 1. Trimenon noch unbefriedigend und erlaubt keine präzise Beurteilung der Sicherheit. Allerdings liegen bislang keine Hinweise für teratogene oder embryotoxische Effekte vor. Ziel dieser Arbeit war es, die Sicherheit von Metformin in der Frühschwangerschaft näher zu analysieren. Dazu sollten angeborene Fehlbildungen und Spontanaborte als primäre Endpunkte sowie Frühgeburtlichkeit, Geburtsgewicht, maternale und neonatale Komplikationen als sekundäre Endpunkte untersucht werden.
Methodik: In einer monozentrischen prospektiven Kohortenstudie wurde der Schwangerschaftsausgang von Frauen, die im 1. Trimenon Metformin eingenommen hatten, einer nicht-exponierten, nach Body Mass Index (BMI) und Jahrgang der Schwangerschaft „gematchten“ Vergleichsgruppe gegenübergestellt. Eingeschlossen wurden Frauen, deren Schwangerschaftsverlauf zwischen 2004 und 2014 durch das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie (PVZ Embryonaltoxikologie) der Berliner Charité prospektiv erfasst worden war. Die statistische Auswertung erfolgte mittels logistischer Regression und Ereigniszeitanalyse.
Ergebnisse: 336 Schwangerschaften mit Metformintherapie im 1. Trimenon wurden in die Studienkohorte aufgenommen, 1.011 in die Vergleichskohorte. Die Indikationen für die Metformintherapie waren vorwiegend Polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS), Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, weder hinsichtlich des Auftretens von großen Fehlbildungen [3,5 % vs. 4,2 %, OR adjustiert 0,58 (95% KI 0,3-1,3)], noch bezüglich des Spontanabortrisikos [kumulative Inzidenzen 17,3% (95% KI 11,8-24,8) vs. 17,5% (95% KI 14,2-21,5), HR adjustiert 0,95 (95% KI 0,6-1,5)]. Auch bei den sekundären Endpunkten Frühgeburtlichkeit [OR adjustiert 1,03 (95% KI 0,7-1,6)] und Geburtsgewicht [SDS-Differenz adjustiert. 0,02 (95% KI -0,15 bis 0,18), p = 0,85] unterschieden sich die Kohorten nicht signifikant. In der Subgruppenanalyse nach Indikationen wurde ein signifikant höheres Geburtsgewicht bei Kindern von Schwangeren mit Diabetes beobachtet [SDS-Differenz BMI-adjustiert 0,37 (95% KI 0,11 bis 0,62), p = 0,005].
Schlussfolgerung: Diese Studie bestätigt die Einschätzung, dass eine Metformintherapie im 1. Trimenon kein nennenswertes teratogenes oder embryotoxisches Risiko birgt. Weder das Risiko für angeborene Fehlbildungen, noch für Spontanaborte wurde in relevantem Maße beeinflusst. Leichte Unterschiede nach Subgruppenanalyse bezüglich des Geburtsgewichts waren am ehesten auf die diabetische Grunderkrankung der Schwangeren zurückzuführen. Sollte eine Indikation zur Behandlung mit Metformin im 1. Trimenon vorliegen oder eine Medikamentenumstellung erst zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen, erscheint die Anwendung aus embryonaltoxikologischer Sicht akzeptabel. Dennoch wären weitere Studien wünschenswert, insbesondere mit Vergleichskohorten gleicher Grunderkrankung und Korrelation zu Parametern des Glucosestoffwechsels wie Blutzucker und HbA1c.
Objectives: Metformin is not approved for use during pregnancy. However, there are several off-label indications pregestation and during pregnancy. In contrast to several studies focusing on metformin for gestational diabetes during 2nd and 3rd trimester data are still insufficient to assess the safety of 1st trimester use. However, by now there is no indication for a teratogenic or embryotoxic risk. The aim of this study was to evaluate the risk of major birth defects and spontaneous abortion after metformin use during the 1st trimester of pregnancy. Secondary outcomes were prematurity, birth weight, and other pre- and postnatal complications.
Methods: We conducted an observational cohort study comparing pregnancies with metformin treatment during the first trimester with non-exposed women matched for BMI and year of enrolment. Pregnancies were prospectively ascertained at the German Embryotox pharmacovigilance institute between 2004 and 2014. Logistic regression analysis and event history analysis were employed for statistical evaluation.
Results: The study sample included 336 metformin exposed pregnancies with treatment indication PCOS and fertility disorders (56.8%), diabetes (25.9%) and insulin resistance (14.9%) and 1,011 non exposed matched controls. Independent of the treatment indication, neither the rate of major birth defects (OR adjusted 0.58, 95% CI 0.3-1.3) nor of spontaneous abortions (HR adjusted 0.95, 95% CI 0.6-1.5) was significantly increased among metformin exposed. There were no significant differences between both cohorts regarding secondary outcomes such as preterm birth (OR adjusted 1.03, 95% CI 0.7-1.6) and birth weight (SDS-difference adjusted. 0.02, 95% CI -0.15 to 0.18, p = 0.85). Only after subgroup analysis we observed a significant higher birth weight within the group of newborns of diabetic mothers compared to the non exposed cohort (SDS-difference BMI-adjusted 0.37, 95% CI 0.11 to 0.62, p = 0.005).
Conclusions: Our study supports the evidence that metformin use during the 1st trimester does not carry a developmental risk for the unborn child. Slight differences concerning birth weight after subgroup analysis were most likely due to the influence of diabetes as a risk factor for macrosomia and other neonatal complications. Further studies with a disease-matched comparison cohort and consideration of parameters of glycemic control as blood glucose and HbA1c are warranted.
