Background: Cholangiocarcinoma (CCA) is the most rapidly growing cancer in the West with worst prognosis. Surgery is the only potential cure (cure rate: 2-4%). Thus, 96-98% of patients die within 10 years while most receive chemotherapy at some stage. Life expectancy under Gemcitabine/Cisplatin 1st-line-standard (median-overall-survival [mOS]: 11.7m, median-progression-free-survival [mPFS]: 8.0m) and in 2nd-line (mOS: 5-7m, mPFS: 3m) is limited while no 2nd-line standard exists and superiority over “Best-Supportive-Care” (BSC) is not established. Accordingly, need exists for new more effective therapies especially for patients with end-stage disease.
Methods: CAP7.1 is a novel prodrug converted via carboxylesterases to etoposide. CAP7.1 is able to overcome multi-drug-resistance-1 and deliver 1000-fold higher cytotoxicity in various tumor cell lines compared to etoposide. This is a randomized, controlled, open-label, multicenter, parallel, two-group phase-II study following a group sequential design (O’Brien Fleming) to evaluate CAP7.1’s efficacy and safety compared to BSC in adult patients with advanced therapy-refractory CCA after 1st-line-therapy failure. The primary endpoint is disease-control-rate (DCR), while PFS, OS and safety are secondary endpoints.
Results: At first interim analysis the DCR exceeded the study’s set target difference of 35% in the per-protocol (PP) analysis (n=18, DCRCAP7.1= 56%, DCRBSC= 0%, p=0.014). Median PFS was 3.5m (95% CI: 1.9-6.3m) for CAP7.1 vs 1.2m (95% CI: 0.2-3.7m) for BSC group (p<0.01). Median OS for both groups was around 4.5 month (95% CI: 1.2-15.3m, p=0.37) caused by the switch of BSC patients to CAP7.1 after progression. Patients >=2 CAP7.1 cycles benefited more (mOS: 5.9m [95% CI: 2.5-15.3m]). Estimated 1 year survival was 41%. CAP7.1 hemato-toxicity safety profile was comparable to etoposide and etopophos with the main adverse events being neutropenia (67%), leucopenia (57%), thrombocytopenia (48%), anemia (48%), infections (33%), alopecia (33%), fatigue (23%), nausea (19%), LFT+ (19%), and fever (19%).
Conclusion: Although patient number is small, these are encouraging initial results pointing in one common direction of a significant CAP7.1 effect over BSC especially considering that nearly all other drugs showed little effect so far. Furthermore, the CAP7.1 hemato-toxicity safety profile seems at least as safe as etoposide or etopophos, although a nearly 3-fold equivalent etoposide dose was administered. Most importantly, no organ toxicities were observed which is expected for etoposide at high doses. Thus, CAP7.1 displays an improved, predictable, reversible and manageable safety profile.
Einleitung: Das Cholangiokarzinom (CKA) ist der sich am schnellsten verbreitende bösartige Tumor im Westen mit schlechter Prognosen. Heilungchance besteht nur durch Resektion (Heilungsrate: 2-4%). Daher sterben 96-98% der Patienten innerhalb 10 Jahren während die meisten irgendwann eine Chemotherapie erhalten. Sowohl mediane Überlebensdauer (mÜD) als auch mediane progressionsfreie Überlebensdauer (mPFÜ) nach Gemcitabine/Cisplatin-Erstlinientherapiestandard (mÜD=11,7 Monate [m], mPFÜ=8,0m) und Zweitlinientherapie (mÜD=5-7m, mPFÜ=3m) sind begrenzt, während es keinen Zweitlinienstandard gibt sowie keine Chemotherapie Überlegenheit im Vergleich zur einfachen Symptomenkontrolle (SK) gezeigt werden konnte. Daher besteht Bedarf nach neuen, effektiveren Therapien, insbesondere für Endstadium-Patienten.
Methodik: CAP7.1 ist ein neues Vorläufer-Medikament, das hauptsächlich über Carboxylesterasen in Etoposid umgewandelt wird. CAP7.1 ist in der Lage, die Multidrug-Resistenz-1 zu überwinden und eine 1000-fach höhere Zytotoxizität in verschiedenen Tumorzelllinien im Vergleich zu Etoposid zu erreichen. Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, offene, multizentrische, zwei Parallel-Gruppen umfassende Phase-II-Studie nach gruppensequentiellem Entwurf (O'Brien Fleming), um die Wirksamkeit und Sicherheit von CAP7.1 im Vergleich zu SK bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, therapierefraktärem CKA nach fehlgeschlagener Erstlinientherapie zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Krankheitskontrollrate (KKR), während mPFÜ, mÜD und Arzneimittelsicherheit sekundäre Endpunkte waren.
Ergebnisse: Bei der ersten Zwischenanalyse übertraf die KKR das Differenz-Ziel der Studie von 35% in der Per-Protokoll Analyse (PP) (n = 18, KKRCAP7.1 = 56%, KKRSK = 0%, p = 0,014). Die mPFÜ betrug 3,5m (95% CI: 1,9-6,3m) für CAP7.1 gegenüber 1,2m (95% CI: 0,2-3,7m) für die SK-Gruppe (p<0,01). Die mÜD für beide Gruppen war um 4,5m (95% CI: 1,2-15,3m, p=0,37) bedingt durch den Wechsel von SK-Patienten zu CAP7.1 nach Progression. Patienten mit >=2 CAP7.1-Zyklen profitierten mehr (mÜD: 5,9m [95% CI: 2,5-15,3m]). Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate betrug 41%. Das hämatotoxische CAP7.1 Sicherheitsprofil war vergleichbar mit Etoposid und Etopophos mit den wichtigsten unerwünschten Ereignissen Neutropenie (67%), Leukopenie (57%), Thrombozytopenie (48%), Anämie (48%), Infektionen (33%), Alopezie (33 %), Müdigkeit (23%), Übelkeit (19%), erhöhte Leberwerte (19%) und Fieber (19%).
Schlussfolgerungen: Trotz kleiner Patientenzahl sind dies ermutigende erste Ergebnisse, die in eine gemeinsame Richtung eines signifikanten CAP7.1-Effekts gegenüber SK hinweisen, insbesondere angesichts der Tatsache, dass alle anderen eingesetzten Medikamente bisher nur wenig Erfolg gezeigt haben. Darüber hinaus scheint das hämatotoxische CAP7.1-Sicherheitsprofil mindestens so sicher zu sein, wie die Sicherheitsprofile von Etoposid oder Etopophos, obwohl eine fast 3-fach höhere Equivalenzdosis von Etoposid verabreicht wurde. Am wichtigsten aber scheint, dass keine Organ-Toxizität beobachtet wurde, die ansonsten für hohe Etoposide Dosierungen erwartet wird. Somit zeigt CAP7.1 ein verbessertes, vorhersehbares, reversibles und kontrollierbares Sicherheitsprofil.
