Ovarialkarzinome stellen nur drei Prozent der Gesamtkrebsinzidenz, aber sie belegen Platz fünf der häufigsten Krebstodesursachen. Morphologie, Biologie, Ansprechen auf Chemotherapie sowie Prognose unterscheiden sich stark zwischen den verschiedenen Entitäten. Unsere Ziele bestanden zum einen darin, eine Kombination von Biomarkern zu identifizieren, die eine sichere Differenzialdiagnose der verschiedenen Entitäten unterstützen. Zum anderen untersuchten wir, ob Ovarialkarzinome die Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie mit CDK-Inhibitoren aufweisen, die vielversprechende Resultate bei pRb oder Cyclin D1 überexprimierenden Mammakarzinomen zeigen. Wir untersuchten Proben von 317 Patientinnen aus den Jahren von 1991 bis 2013 mit Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms: 213 High-grade seröse (HGSC), 60 endometrioide (EC) und 44 klarzellige Karzinome (CCC) (nach WHO-Klassifikation von 2014). Alle Patientinnen hatten sich ausnahmslos einer radikalen Operation unterzogen. Sämtliche Proben wurden manuell immunhistochemisch mit Antikörpern gegen Östrogenrezeptor α (ERα), Progesteronrezeptor (PR), Cyclin D1 und hyperphosphoryliertes Retinoblastomprotein (pRb), im Falle der EC und CCC zusätzlich mit Antikörpern gegen ERβ, ARID1A und den Hepatozyten-nukleären-Faktor 1β (HNF-1β) gefärbt. Am HGSC-Kollektiv wurde weiterhin die mögliche prognostische Bedeutung der Hormonrezeptoren sowie der Zellzyklusproteine mittels RT-PCR untersucht. In unserer Studie waren die HGSC vor allem positiv für ERα (65,8 %), kaum für PR (12,8 %) und überexprimierten selten Cyclin D1 (4,6 %) und pRb (10,4 %). Die EC waren überwiegend Hormonrezeptor-positiv: ERα 55,8 %, PR 68,8 %, ERβ 81,1 %. Nur 25,6 % zeigten eine Überexpression von Cyclin D1 und 27,5 % eine Überexpression von pRb. ARID1A wurde nukleär von 46,7 %, zytoplasmatisch lediglich von 20 % exprimiert. Nur 15,6 % der EC zeigten eine nukleäre Anfärbung gegen HNF-1β. Die CCC waren größtenteils negativ für ERα und PR (12,2 bzw. 12,8 %), zeigten jedoch zu rund 90 % jeweils eine ERβ-Expression. Wir fanden 27% Cyclin-D1- sowie 25% pRb-überexprimierende CCC. 72,4% der Fälle wiesen ARID1A im Kern auf, nur 31% im Zytoplasma. Den HNF-1β exprimierten in diesem Kollektiv 77,8% der Fälle nukleär und kein einziger zytoplasmatisch. Statistisch signifikant waren die aufgeführten Unterschiede zwischen den Entitäten bei ERα, PR, Cyclin D1, HNF-1β (jeweils p<0,001) und pRb (p=0,014). VI Es gelang uns damit, Ergebnisse anderer Studien zu bestätigen. Eine Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren dürfte in Ovarialkarzinomen eher nicht gegeben sein, da in unserem Kollektiv nur selten eine Überexpression der Zellzyklusproteine und außer in den HGSC keine Korrelation mit ERα vorlag. Es könnte jedoch sein, dass ERβ in EC die Rolle des ERα einnimmt und weitere Studien müssen zeigen, ob diese Tumoren CDK4/6-Inhibitoren-sensibel sind.
Carcinomas of the ovaries represent 3 percent of the total cancer incidence, but they are fifth leading cause of death from cancer. Morphology, biology, response to chemotherapy and therefore the resulting prognosis differ strongly between those entities. Our goals were to identify a combination of biomarkers to differentiate between the carcinoma entities, and to examine if carcinomas of the ovaries exhibit the necessary properties for a successful chemotherapy with CDK-inhibitors. We analyzed samples of 317 patients, collected between 1991 and 2013, with the diagnosis of a carcinoma of the ovary: according to the WHO-classification of 2014 213 High-grade Serous Carcinomas (HGSC), 60 Endometrioid Carcinomas (EC), 44 Clear Cell Carcinomas (CCC). All patients had been treated by tumour debulking operation. The samples were manually stained with antibodies against estrogen receptor α (ERα), progesterone receptor (PR), Cyclin D1 and hyperphosphorylated retinoblastoma protein (pRb). The EC and CCC were additionally stained with antibodies against estrogen receptor β (ERβ), ARID1A and hepatocyte nuclear factor 1β (HNF-1β). HGSC-samples were investigated via RT-PCR to evaluate the potential prognostic relevance of the hormone receptors and the cell cycle proteins. The HGSC were especially positive for ERα (65.8 %), less so for PR (12.8 %), and seldom showed an overexpression of Cyclin D1 (4.6 %) and pRb (10.4 %). The EC were primarily positive for hormone receptors: ERα 55.8 %, PR 68.8 %, ERβ 81.1 %. Only 25.6 % respectively 27.5 % showed an overexpression of Cyclin D1 or pRb. EC expressed ARID1A in 46.7 % nuclear and in 20.0 % cytoplasmatic. Only 15.6 % showed a nuclear staining against HNF-1β. The CCC were tested mostly negative for ERα and PR (12.2 % and 12.8 %). Approximately 90 % expressed ERβ. 27.0 % and 25.0 % of all CCC showed Cyclin D1 and pRb overexpression. Of all CCC, 72.4 % expressed ARID1A nuclear versus 31.0 % cytoplasVII matic. HNF-1β was expressed in 77.8 % nuclear and not at all cytoplasmatic. Differences for the described entities were statistically significant for ERα, PR, Cyclin D1, HNF-1β (all p<0.0001) and pRb (p=0.014). We could confirm the results of prior studies. The examined tumours rarely expressed proteins of the cell cycle which would be necessary for a successful treatment with CDK4/6 inhibitors. Besides of the HGSC there were no correlation between cell cycle proteins and ERα. There is the possibility of ERβ taking the place of ERα in EC. Further studies are needed to verify whether these tumors are CDK4/6-inhibitor sensitive.
