Das Wechselspiel von Monozyten und glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) spielt eine bedeutende Rolle bei den Vorgängen nach Gefäßwandverletzung. Vor allem geschieht dies über eine Modulation des funktionellen Verhaltens der VSMC, die über eine Interaktion von monozytärem urokinase Plasminogenaktivator (uPA) und ihrem uPA Rezeptor (uPAR) realisiert wird. Es konnte gezeigt werden, dass der Jak/Stat-Signalweg die uPA/uPAR-induzierte Migration und Proliferation von VSMC vermittelt. Die vorliegende Arbeit untersucht molekulare Mechanismen, die bisher noch nicht vollständig verstanden waren. Im Einzelnen hatte diese Arbeit die Identifizierung der Kinase zum Ziel, die innerhalb der Signalkaskade zur Phosphorylierung von Stat1 durch monozytäres uPA und den damit verbundenen Einfluss auf das Zellwachstum führt. VSMC, die die kinasedomäne-defiziente Mutante von Jak1 und Tyk2 exprimieren wurden in einem Monozyten-Kokulturmodell verwendet, das die Vorgänge nach Gefäßwandverletzung nachahmte. Die Arbeit zeigt auf, dass Tyk2, nicht hingegen Jak1, die monozyten-induzierte uPA-vermittelte Phosphorylierung von Stat1 und die VSMC- Wachstumshemmung bewirkt und legt eine neuartige Funktion für Tyk2 als wichtigen Modulator der monozyteninduzierten Funktionsänderung von VSMC am Ort der Gefäßwandverletzung nahe.
The interaction between monocytes and vascular smooth muscle cells (VSMC) plays an important role in the response of the vessel wall to injury, presumably by modulating VSMC functional behaviour via an interaction of monozytic urokinase plasminogen (uPA) and its uPA receptor (uPAR). The Jak/Stat signaling pathway has been implicated to mediate the uPA/uPAR- directed cell migration and proliferation in VSMC. This work investigates the underlying molecular mechanisms, which remained not completely understood. In particular, this work aimed at identification of the kinase involved in the signaling cascade leading to Stat1 phosphorylation by monozytic uPA and its impact on VSMC growth. VSMC expressing kinase-deficient mutant forms of the Janus kinases Jak1 and Tyk2 were used in a monocyte coculture model imitating the response to vascular injury. This work provides evidence that Tyk2, but not Jak1, mediates moncyte-induced Stat1 phosphorylation and VSMC growth inhibition via secretion of uPA and suggests a novel function for Tyk2 as an important modulator of the monocyte-directed VSMC functional behaviour at the place of injury.
