Einleitung: Die Antikörper-vermittelte Rejektion (AMR) gehört zu den größten Risikofaktoren für ein terminales Transplantatversagen nach Nierentransplantation (NTx). Die bislang verwendeten Therapiekonzepte mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg), Plasmapheresen (PPH) und Rituximab erzielen keine zufrieden stellenden Langzeitergebnisse. Da das Auftreten von Spender-spezifischen Antikörpern (DSA) eine grundlegende Rolle in der Pathogenese einer AMR spielt, sollen durch den Einsatz des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib DSA produzierende Plasmazellen (PZ) depletiert werden. In Kombination mit Rituximab, welches reife und unreife B-Zell-Populationen spezifisch verringert, wird der Einsatz von Bortezomib hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Transplantatüberleben überprüft. Methodik: Es wurden zehn AMR-Patienten in die Studie eingeschlossen. Der AMR-Gruppe wurden zwei Kontrollgruppen mit stabiler NTx-Funktion mit (n=12) und ohne (n=10) DSA-Nachweis gegenübergestellt. Die AMR-Therapie umfasste eine Methylprednisolon-Stoßtherapie, PPH (6x), Bortezomib (4x1,3mg/m2), Rituximab (1x500mg) und IVIg (3x2g/kg). Es wurden die Biopsie-Ergebnisse und die Sicherheit der Studienpatienten im Kontext der AMR-Therapie ausgewertet. Über 24 Monate (M) erfolgte die Verlaufskontrolle der Nierenfunktionswerte sowie die Analyse des peripheren Blutes mittels Durchflusszytometrie auf CD19, CD3, CD20, CD27, CD38, CD138, IgD und HLA-DR. Die regelmäßige Bestimmung der Serum-BAFF (B-Zell-aktivierender Faktor)-Konzentrationen, der DSA und der Antikörper gegen Mumps, Masern und Röteln (MMR) erfolgte über 12 M. Ergebnisse: Über den Beobachtungszeitraum von drei Jahren betrug die Überlebensrate bei allen drei Gruppen 100 %, während 40 % der AMR-Patienten ein terminales NTx-Versagen erlitten. 9/10 unserer AMR-Patienten hatten eine späte chronische AMR mit ausgeprägten histologischen Transplantatschäden. Im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen wurden bei der AMR-Gruppe signifikant mehr stationäre Aufenthalte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse festgestellt. Die Nierenfunktionswerte konnten nicht über zwei Jahre verbessert werden. Die CD19+ B-Zellen und die naiven B-Zellen wurden nach der AMR-Therapie über zwei Jahre signifikant reduziert. Der prozentuale Anteil der PZ, Gedächtnis-B-Zellen und DN-Zellen konnte bereits nach einem Jahr repopulieren. Die BAFF-Werte waren nach AMR-Therapie über 12 M signifikant erhöht. Die DSAsum-Werte der AMR-Gruppe sind verglichen zum BL-Zeitpunkt nach 3 M reduziert. Die Antikörper gegen MMR wurden nicht durch die AMR-Therapie beeinflusst. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Studie wurde die starke und langanhaltende Reduktion der zirkulierenden CD19+ B-Zellen nach AMR-Therapie nachgewiesen, welche mit erhöhten BAFF-Werten einhergeht. Weder PZ und Gedächtnis-B-Zellen noch die Antikörperwerte gegen MMR und die DSA-Werte wurden langfristig durch die Therapie beeinflusst. Die Kombination von Rituximab und Bortezomib konnte in dieser Studie nur einen kurzzeitigen synergistischen Effekt aufzeigen. Eine Transplantat-Überlebensrate von 60 % nach drei Jahren ist nicht als zufrieden stellend zu bewerten und sollte Anlass zu weiteren Untersuchungen bezüglich effektiverer Therapiemethoden geben.
Introduction: Antibody-mediated rejection (AMR) in renal transplant patients is one of the main risk factors for graft failure. Despite combined therapy with intravenous immunoglobulins (IVIg), plasmapheresis (PPH) and Rituximab the long-term outcomes remain poor. The proteasome inhibitor Bortezomib targets plasma cells (PZ) thus it influences the production of donor specific HLA antibodies (DSA) which are a crucial factor for AMR pathogenesis. Rituximab depletes mature and immature B cell populations therefore the combination of these two agents will be examined concerning efficacy, safety and graft survival. Methods: 10 AMR patients as well as two control groups with stable graft function with (n=12) and without (n=10) DSA were included. AMR therapy included steroid pulse, PPH (6x), Bortezomib (4x1.3 mg/ m2 per body surface), Rituximab (1x500mg) and IVIg (3x2g/kg). Biopsy results and the safety of the patients was evaluated concerning AMR therapy. Renal function was observed, and peripheral blood was analyzed by flow cytometry for anti-CD19, -3, -20, -27, -38, -138, -IgD and -HLA-DR for 24 months (M). Serum titers of B-cell activating factor (BAFF), DSA and protective antibodies specific for mumps, measles and rubella (MMR) were measured by ELISA for 12 M. Results: During a follow-up of three years the survival rate is 100 % in all three groups, but graft loss was observed in 40 % of AMR patients. 9/10 AMR patients had a late chronic type of AMR with marked histological transplant damage. In comparison to the control groups AMR patients had significant more hospitalisations and severe adverse events. Renal function did not improve in AMR patients after therapy. CD19 B-cells and naïve B cells were significantly reduced after AMR treatment over a period of 24 M. In contrast, the percentage of PZ, memory B cells and DN B cells recovers after 12 M. After AMR therapy BAFF titers significantly increased whereas DSAsum only diminished 3 M after therapy. We did not observe any changes in MMR titers due to AMR therapy. Conclusion: A potent and sustained reduction in circulating CD19 B-cells after AMR therapy was observed which correlates with an increase in BAFF levels. A long-term effect did not occur on PZ, memory B cells, antibody titers against MMR or DSA values. Combining Rituximab and Bortezomib shows a short-term synergistic effect. Overall renal graft survival rate of 60 % after three years is not satisfying and should give occasion to further investigations concerning more effective AMR therapy methods.
