In der vorliegenden Arbeit wurde ein Konzept erarbeitet, welches den Einsatz von para-Phenyl-substituierten PFP-Dipyrranen (Dipyrromethanen) und Dipyrrinen (Dipyrromethenen) zur Darstellung von Porphyrinoiden, BODIPYs und Dipyrrinatokomplexen ermöglicht. Das para-Fluoratom des PFP-Dipyrrans wurde dabei zunächst mit Nucleophilen wie Aminen, Alkoholen oder Thiolen substituiert, um dann mit Aldehyden zu Porphyrinoiden umgesetzt zu werden oder, nach Oxidation, mithilfe von BF3-Etherat das entsprechende BODIPY zu bilden. Die substituierten Dipyrrane wurden aber auch direkt zu den Dipyrrinen oxidiert, welche dann als Liganden für hetero- und homoleptische Metallkomplexe eingesetzt wurden. Die Produkte wurden in Zell- und Bakterientests auf ihre Photo- und Dunkeltoxizität hin untersucht. Diese Tests wurden von Mitarbeitern der biolitec research GmbH in Jena durchgeführt. Bei den synthetisierten Verbindungen handelt es sich um Farbstoffe, die jeweils charakteristische Absorptionsspektren zeigen. 1. Para-Phenyl-substituierte Dipyrrane als Bausteine zur Darstellung multifunktionalisierter Porphyrinoide Dipyrrane, die in der para-Position am Phenylrest mit einem Nucleophil substituiert sind, wurden mit Pentafluorbenzaldehyd in einer Kondensationsreaktion mit anschließender Oxidation zu A2B2-Porphyrinen und A3B3-Hexaphyrinen umgesetzt. Die Synthese von A2B-Corrolen gelang nur bedingt. Diese Pyrrolsysteme weisen ein alternierendes freies para-Fluoratom auf, welches im nächsten Schritt mit einem weiteren Nucleophil substituiert wurde. Ausgewählte Beispiele dieser multifunktionalisierten Porphyrine wurden in Zelltests auf ihre Dunkel- und Phototoxizität hin untersucht. Die Zelltests ergaben, dass der zunehmende Funktionalisierungsgrad und der damit steigende amphiphile Charakter der Porphyrine die Phototoxizität gegenüber den Zellen erhöht. Eine relevante Phototoxizität wurde allerdings erst bei relativ hoher Konzentration der Verbindungen erreicht. 2. Darstellung von para- und alpha-substituierten PFP-BODIPYs Die Verwendung von para-Phenyl-substituierten Dipyrranen zur Darstellung von BODIPYs ist bereits bekannt.[1] Um die optischen Eigenschaften der BODIPYs zu verändern, wurde die alpha-Position dieser bereits in der para-Position funktionalisierten BODIPYs zusätzlich mit Nucleophilen substituiert. Durch Anwendung der oxidativen nucleophilen Substitution von Wasserstoff (ONSH) wurde die alpha-Position mit Aminen und 1,3-Diketonen substituiert (Route A). Bei der Substitution mit Diketonen war die Anzahl der verwendeten Äquivalente relevant, da bei einem Überschuss die entsprechenden Dipyrrine gebildet wurden. Das Diketon der entsprechenden alpha-substituierten Produkte lag entweder in der Ketoform (bei BODIPYs) oder in der Enolform (bei Dipyrrinen) vor. Auch Alkohole wurden in einer Eisen(III)-katalysierten Reaktion in die alpha-Position eingeführt (Route B). In diesen alpha-Alkoxy-substituierten BODIPYs konnte die Alkoxygruppe gegen ein Amin ausgetauscht werden (Route C). Mechanistisch lässt sich dies durch die Analogie der Alkoxy-substituierten Produkte zu Carbonsäureestern erklären. Es zeigte sich, dass die verschiedenen Nucleophile in der alpha-Position einen unterschiedlichen Effekt auf das Absorptionsspektrum relativ zum PFP-BODIPY haben. 3. Dipyrrine als Liganden für homo- und heteroleptische Metallkomplexe Ausgehend vom PFP-Dipyrrin wurde ein heteroleptischer Ruthenium(II)-Komplex mit zwei Bipyridyl-Liganden dargestellt. Das freie para-Fluoratom am PFP-Rest des Komplexes wurde mit Nucleophilen wie Aminen oder Alkoholen substituiert. In Zelltests zeigte sich, dass die Verbindungen photo- und dunkeltoxisch sind, wobei die Toxizität mit steigender Konzentration des Metallkomplexes anstieg. In Bakterientests zeigte sich eine hohe Phototoxizität bei allen Konzentrationen. Bei Zusatz von Serum zur Bakteriensuspension wurde ein deutlicher Abfall der Phototoxizität beobachtet. Um die Aufnahme der Komplexe in Zellen zu verbessern, wurden diese auch mit Kohlenhydraten umgesetzt. Die Dunkel- und Phototoxizität wurde in Zell- und Bakterientests untersucht. Allerdings war die Toxizität gegenüber Bakterien und Zellen geringer in Vergleich mit den Alkyl-substituierten Komplexen. Weiterhin wurden Dipyrrane, die bereits in der para-Position am Phenylrest substituiert sind zu den entsprechenden Dipyrrinen oxidiert. Im Anschluss wurden diese in Anwesenheit eines zwei- bzw. dreiwertigen Metallsalzes zu Bis- und Tris(dipyrrinato)-Komplexen umgesetzt. Ausgewählte Tris(dipyrrinato)-Komplexe mit einem freien para-Fluoratom am Phenylrest wurden mit Thiogalactose und -glukose substituiert. Ziel dabei war die Aufnahme der Komplexe in die Zelle zu verbessern sowie eine Selektivität gegenüber Tumorzellen zu schaffen. In Zell- und Bakterientests wurde ein deutlicher Unterschied der Phototoxizität zwischen den Gallium(III)- und Eisen(III)-Komplexen beobachtet. Während die Eisen(III)-Komplexe keine oder nur eine geringe Phototoxizität zeigten, wurde bei den Gallium(III)-Komplexen bereits bei einer geringen Konzentration eine hohe Phototoxizität beobachtet.
In this thesis a concept has been developed for the application of para-phenyl-substituted dipyrranes as building blocks for the synthesis of porphyrinoids, BODIPYs as well as homo- and heteroleptic metal complexes. The (photo)toxicity of the compounds was investigated in cellular and bacterial assays. First, the para-position of the pentafluorophenyl moiety of PFP-dipyrrane was substituted with alcohols, amines, and thiols. By combining these substituted dipyrranes with PFP-aldehyde in the subsequent condensation reaction, it was possible to obtain A2B2-porphyrins and A3B3-hexaphyrins with additional para-fluorine atoms. These unsubstituted para-positions were functionalized with different nucleophiles to get multifunctionalized porphyrinoids. Porphyrins containing polar substituents were found to exhibit in vitro PDT activity against several cancer cell lines in the respective assays. In the second part of the thesis, an approach to bisfunctionalized BODIPYs was explored. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen (ONSH) in the alpha-position of BODIPYs was combined with nucleophilic substitution at the aryl unit of PFP-substituted BODIPYs and their dipyrrane precursors. In an alternative approach, alpha-alkoxy-substituted BODIPYs were prepared starting from the corresponding dipyrrin. In this case, the alpha-methoxy group of the BODIPY was susceptible to a hitherto unreported methoxy/amino exchange. The compounds were investigated with respect to their optical spectroscopic properties, revealing the influence of the different substitution patterns on their absorption and emission spectra.
Starting from PFP-dipyrrin a heteroleptic Ruthenium(II)-complex containing two bipyridyl ligands was synthesized. The para-fluorine atom of the PFP group in the meso-position of the dipyrrin ligand was subsequently substituted with amines, alcohols or thiocarbohydrates. The (photo)biological properties were investigated in tests with tumor cell lines and the bacterium S. aureus. Some compounds showed a high phototoxic activity against tumor cell lines and S. aureus.
Dipyrranes, already substituted with nucleophiles in the para-position of the PFP-moiety, were oxidized to the corresponding dipyrrins. These building blocks were used for the synthesis of homoleptic bis- and tris(dipyrrinato) metal complexes. Additionally, it was shown that substituted tris(dipyrrinato) complexes are also accessible via post-functionalization of the final assembled complex. This allowed the introduction of more labile and delicate functional groups. Thus, via SNAr reaction the para-fluorine atom of the PFP-moiety in the meso-position was substituted with thiocarbohydrates to enhance the biological activity. The (photo)toxicity of the compounds was investigated in cellular and bacterial assays. A striking difference in the (photo)toxicity between a glycosylated gallium(III) and iron(III) complex was observed. Whereas the iron(III) complexes show no or only very limited phototoxicity, the gallium(III) complexes exhibited a very high phototoxicity, even at a lower concentration.
