Background: The chemokine receptors CXCR3 and CXCR4 are involved in the pathogenesis of fibrosis, a key feature of systemic sclerosis (SSc). It is hypothesized that immunoglobulin (Ig)G antibodies (abs) against these two receptors are present in patients with SSc and are associated with clinical findings. Methods: Anti-CXCR3 and anti-CXCR4 ab levels were measured in 449 sera from 327 SSc patients and in 234 sera from healthy donors (HD) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). In SSc, ab levels were compared with clinical data in a cross-sectional and longitudinal setting. Protein expression of CXCR3 and CXCR4 on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was analyzed in 17 SSc patients and 8 HD by flow cytometry. Results: Anti-CXCR3 and anti-CXCR4 ab levels were different among SSc subgroups compared with HD and were highest in diffuse SSc patients. The ab levels strongly correlated with each other (r = 0.85). Patients with SSc-related interstitial lung disease (SSc-ILD) exhibited higher ab levels which negatively correlated with lung function parameters (e.g., r = −0.5 and r = −0.43 for predicted vital capacity, respectively). However, patients with deterioration of lung function showed lower anti-CXCR3/4 ab levels compared with those with stable disease. Frequencies and median fluorescence intensities (MFI) of CXCR3+ and CXCR4+ PBMCs were lower in SSc patients compared with HD and correlated with the severity of skin and lung fibrosis. Conclusions: Anti-CXCR3/4 abs and their corresponding receptors are linked with the severity of SSc-ILD. Antibody levels discriminate patients with stable or decreasing lung function and could be used for risk stratification.
Hintergrund: Die Chemokinrezeptoren CXCR3 und CXCR4 sind involviert in die Pathogenese der Fibrose, einem Hauptmerkmal der systemischen Sklerose (SSc). Es wird angenommen, dass sich Immunglobulin (Ig)G Antikörper (Ak) gegen diese zwei Rezeptoren bei Patienten mit Sic nachweisen lassen und diese mit klinischen Merkmalen assoziiert sind. Methoden: Anti-CXCR3- und Anti-CXCR4-Ak-Konzentrationen wurden in 449 Seren von 327 SSc-Patienten sowie in 234 Seren von gesunden Spendern (HD) mittels “enzyme-linked immunosorbent Essays“ (ELISA) gemessen. Bei SSc-Patienten wurden die Ak-Level mit klinischen Merkmalen in einer Querschnitts- und einer Längsschnittsanalyse verglichen. Die Proteinexpression von CXCR3 und CXCR4 auf “peripheral blood mononuclear cells“ (PBMCs) wurde mittels Durchflusszytometrie bei 17 SSc-Patienten und 8 gesunden Spendern analysiert. Ergebnisse: Die Höhe der Anti-CXCR3- und Anti-CXCR4-Ak-Spiegel unterschieden sich zwischen den SSc-Subgruppen und den gesunden Spendern. Sie waren am höchsten bei Patienten mit einer diffusen Form. Die Ak-Konzentrationen korrelierten stark miteinander (r = 0.85). Patienten mit einer SScinduzierten interstitiellen Lungenfibrose (SSc-ILD) hatten erhöhte Ak-Konzentrationen. Anti-CXCR3- und Anti-CXCR4-Ak wiesen negative Korrelationen mit verschiedenen Lungenfunktionsparametern (z.B. r = -0.5 und r = -0.43 bezüglich der Vitalkapazität) auf. Jedoch zeigten Patienten mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion niedrigere Anti-CXCR3/4-Ak-Level als Patienten mit stabilen Werten. Die Häufigkeiten und die medianen Fluoreszenzintensitäten (MFI) von CXCR3-positiven und CXCR4-positiven PBMCs waren bei SSc-Patienten im Vergleich mit gesunden Spendern erniedrigt und korrelierten mit dem Ausmaß der Haut- und Lungenfibrose. Fazit: Es zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Anti-CXCR3/4-Ak und ihren entsprechenden Rezeptoren mit dem Schweregrad der SSc-ILD. Über die Höhe der Ak-Spiegel konnte zwischen Patienten mit einer stabilen SSc-ILD und denen mit einer progredienten SSc-ILD unterschieden werden. Dies könnte zur Risikostratifizierung eingesetzt werden.
