Bestimmung des optimalen Zeitfensters für die therapeutische Anwendung von Angiotensin-(1-7) beim akuten Atemnotsyndrom bei der Ratte

Abstract

Eine der bedeutendsten Herausforderungen der modernen Intensivmedizin ist die Etablierung effektiver therapeutischer Maßnahmen gegen das akute Atemnotsyndrom. Durch seine hohe Mortalität und die vielfältigen Risikofaktoren steht es im Fokus der Intensivmedizin. Es hat bereits eine Vielzahl von Behandlungsansätzen mit unterschiedlichen Substanzen gegeben, die sich zunächst im Labor vielversprechend darstellten, in der klinischen Anwendung jedoch keine Verminderung der Sterberate erzielen konnten.

Zahlreiche präklinischen Studien aus verschiedenen Arbeitsgruppen zur Wirksamkeit des Heptapeptids Angiotensin-(1-7) beim akuten Lungenschaden geben nun Grund zu berechtigter Hoffnung auf einen lang erwarteten Durchbruch bei der Suche nach einer therapeutisch wirksamen Substanz gegen das akute Atemnotsyndrom.

Das therapeutische Potential von Angiotensin-(1-7) bei anderen Indikationen wird bereits im Rahmen verschiedener klinischer Studien untersucht. Einige dieser Studien haben mittlerweile den Sprung in die klinische Phase 3 geschafft, wie zum Thema der Verbesserung der Hämatopoese nach einer Chemotherapie und zu Wundheilung bei diabetischen Fußulzera. Weitere klinische Studien befinden sich kurz vor der Umsetzung, wie eine Anwendung gegen Lungenkrebs.

In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nach dem idealen Zeitpunkt des Therapiebeginns mit Angiotensin-(1-7) bei einem akuten Atemnotsyndrom und der erforderlichen Dauer seiner Gabe nachgegangen. Dafür diente das Modell des ölsäureinduzierten Lungenschadens bei der Ratte, das die frühe Phase der Erkrankung simuliert. Zur Evaluierung der Ausprägung des Lungenschadens wurden kontinuierlich hämodynamische Parameter aufgezeichnet (arterieller und zentralvenöser Blutdruck, Herzminutenvolumen, linksatrialer Druck und pulmonalvaskulärer Druck zur Ermittlung des pulmovaskulären Gefäßwiderstands). Zu festgelegten Zeitpunkten wurden arterielle Blutgase evaluiert (arterieller Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck). Nach Versuchsende wurden die Entzündungsparameter Myeloperoxidaseaktivität im Lungengewebe sowie der Gehalt an Tumornekrosefaktor-α in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit bestimmt.

Da der akute Lungenschaden sich durch eine gestörte Barrierefunktion mit Austritt von proteinreicher Flüssigkeit in die Alveolen auszeichnet, wurde zudem der Gesamtproteingehalt der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit ermittelt, sowie das Feucht-TrockengewichtVerhältnis der Lunge. Im externen Labor wurde zusätzlich die Aktivität von ACE2 und ACE im Lungengewebe und deren Verhältnis ermittelt.

Die Untersuchungen wurden an Sprague-Dawley Ratten durchgeführt, die auf sechs Versuchsgruppen aufgeteilt wurden. Neben einer Kontrollgruppe (C) und einer nicht therapeutisch mit Angiotensin-(1-7) behandelten Schadensgruppe (OA) unterliefen vier Gruppen verschiedene Behandlungsschemata. Neben einer dauerhaften Infusion mit Angiotensin-(1-7) über den gesamten Versuchszeitraum von 240 Minuten (Z2) wurde eine Vorbehandlung über sechzig Minuten durchgeführt (Z1), eine verkürzte Behandlung von nur sechzig Minuten nach Schadensinduktion (Z3) und eine später einsetzende Behandlung ab der neunzigsten Versuchsminute (Z4). Dabei hat sich die dauerhafte, sofortige Behandlung als wirksamste Option erwiesen und den Lungenschaden deutlich verbessert, einzelne Parameter sogar wieder vollständig normalisiert. Das zeigte sich in einer Stabilisierung des Blutdrucks und der Aufrechterhaltung eines niedrigen pulmonalen Gefäßwiderstandes. Die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und die Zerstörung der Blut-Luft-Schranke mit Ödembildung und Proteinübertritt in die Alveolen wurden komplett unterbunden. Die Menge des proinflammatorischen Markers Tumornekrosefaktor-α in den tiefen Atemwegen wurde ebenfalls signifikant verringert. Auch bei den anderen Behandlungsgruppen waren Verbesserungen des Lungenschadens zu verzeichnen. Alle Behandlungsschemata konnten eine Neutrophilenimmigration in das Lungengewebe komplett verhindern und zeigten einen deutlichen Trend zur Verminderung von Tumornekrosefaktor-α.

Die Vorbehandlung noch vor der Induktion des Lungenschadens bewirkte eine deutliche Verbesserung, wenn auch nicht so ausgeprägt wie die Dauerbehandlung. Gegenüber der kurzen und der spät einsetzenden Behandlung war der pulmovaskuläre Gefäßwiderstand nicht erhöht und der Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks milder, die Ödembildung war reduziert. Bei den Versuchsgruppen der kurzen und spät einsetzenden Behandlung dagegen konnte keine Reduktion des Feucht-Trockengewicht-Verhältnisses mehr festgestellt werden.

Die Proteinextravasation wurde durch eine Vorbehandlung signifikant verringert. Bei der kurzen Behandlung kam es nur zu einer geringfügigen Verbesserung, bei der spät einsetzenden Behandlungsstrategie war keinerlei Besserung gegenüber der Schadensgruppe erkennbar.

Das Verhältnis der Aktivitäten von ACE und ACE2 war bei allen mit Angiotensin-(1-7) behandelten Gruppen zu Gunsten einer höheren ACE2-Aktivität verändert. ACE2 baut Angiotensin II zu körpereigenem Angiotensin-(1-7) um und erhöht so die Präsenz von Angiotensin-(1-7) über die externe Gabe hinaus.

Eine Vorbehandlung mit Angiotensin-(1-7) bei Risikopatienten erscheint demgemäß durchaus sinnvoll, da es die Ausmaße eines akuten Atemnotsyndroms deutlich zu reduzieren vermag. Die größten Effekte wurden jedoch bei sofortigem Behandlungsbeginn in der Initialphase eines akuten Atemnotsyndroms erzielt. Im Falle eines zu frühzeitigen Abbruchs der Therapie kommt es allerdings erneut zur Entwicklung der Entzündungsreaktion, wie durch die Ergebnisse der Kurztherapie über sechzig Minuten belegt werden konnte. Durch die frühe und kontinuierliche Gabe von Angiotensin-(1-7) wird die Schadenskaskade frühzeitig unterbrochen, ehe ein

Circulus vitiosus entsteht, der in eine das akute Atemnotsyndrom kennzeichnende überschießende Entzündungsreaktion mit Entwicklung eines Lungenödems mündet. Auch Lungenperfusion und Blutdruck werden bei kontinuierlicher Gabe stabilisiert. Bei einem späteren Therapiebeginn ist nur ein geringer oder gar ausbleibender Erfolg zu erwarten.

Auf der Basis der vorliegenden Ergebnisse gäbe die Anberaumung klinischer Studien zum Einsatz von Angiotensin-(1-7) berechtigten Grund zur Hoffnung auf einen erfolgreichen Einsatz als erstes Therapeutikum gegen das in der Intensivmedizin gefürchtete akute Atemnotsyndrom, wobei die Applikation wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt frühzeitig und kontinuierlich erfolgen sollte.