Psychopharmaka sind ein wichtiger Baustein in der Behandlung einer Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen. Die Therapie wird jedoch häufig durch unzureichendes Ansprechen auf die Medikation oder teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen erschwert, so dass oft Wechsel der medikamentösen Behandlungsstrategie erforderlich sind. Auch Non-Compliance ist eine verbreitete Folge dieser Einschränkungen der Pharmakotherapie. Eine individuelle Vorhersage, wie eine Person auf ein Medikament ansprechen und ob es zu Nebenwirkungen kommen wird, ist derzeit mit klinischen Prädiktoren nicht möglich. Daher besteht ein großes Interesse an potentiellen biologischen Markern, durch welche eine individualisierte Behandlung ermöglicht werden könnte. Ein wichtiger und vielversprechender Ansatz ist die Pharmakogenetik, welche darauf zielt, genetische Varianten mit relevantem Einfluss auf das Ansprechen auf die Medikation und deren Nebenwirkungen zu identifizieren. In den vorliegenden Arbeiten wurden daher pharmakogenetische Einflüsse auf das Ansprechen auf Antipychotika und Antidepressiva bzw. Nebenwirkungen der Behandlung untersucht. In der ersten Arbeit konnte ein signifikanter Einfluss des ITIH3-rs2535629 Polymorphisums, welcher wiederholt in großen genomweiten Untersuchungen mit psychiatrischen Erkranungen, v.a. Schizophrenie, assoziiert wurde, auf das Ansprechen von Negativsymptomen auf die Behandlung mit Clozapin über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten gezeigt werden. Dabei war das G-Allel, welches mit erhöhtem Risiko für psychiatrische Erkrankungen verbunden ist, mit schlechteren Ansprechen auf die Medikation assoziiert. Das Ergebnis der Studie reiht sich in frühere Untersuchungen ein, in denen wiederholt ein Einfluss von Schizophrenie-Risikovarianten auf das Ansprechen auf Antipsychotika gefunden werden konnte, wobei sich in einigen Untersuchungen ähnlich der vorliegenden vor allem ein Einfluss auf die Verbesserung von Negativsymptomen zeigte. In der zweiten Arbeit wurden zwei Polymorphismen in CYP3A43, einem Gen aus der CYP3A4-Familie, hinsichtlich eines Einflusses auf das Ansprechen auf verschiedene Antipsychotika untersucht. Ein Polymorphismus, rs472660, war bereits in einer früheren Studie mit dem Ansprechen auf Olanzapin und Olanzapin-Clearance assoziert worden. Die Assoziation dieses Polymorphismus mit dem Ansprechen auf Antipsychotika konnten wir nicht replizieren, fanden jedoch einen signifikanten Einfluss von rs680055, einem funktionellen CYP3A43-Polymorphismus, sowie des rs680055G-rs472660A-Haplotyps auf das Ansprechen auf die Behandlung. Die dritte Arbeit untersuchte mit einem genomweiten Ansatz genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme, eine häufige, mit Komplikationen verbundene und stigmatisierte Nebenwirkung der meisten Antipsychotika, vor allem der zweiten Generation. Hierzu re-analysierten wir eine verfeinerte Teilstichprobe aus der Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Studie, wobei wir ausschließlich Personen, die für die Durchführung von Untersuchungen zu Gewichtszunahme unter Antipsychotika gut geeignet waren, aus der Gesamtstichprobe auswählten. Hier fand sich eine suggestive, jedoch nicht genomweit signifikante Assoziation von rs9346455 nahe OGFRL1 mit Gewichtszunahme unter Olanzapin, Risperidon und Quetiapin. Das mit höherer Gewichtszunahme verbundene G-Allel war in einer Replikationsstichprobe von mit Olanzapin und Clozapin behandelten Patientinnen und Patienten signifikant mit Gewichtszunahme assoziiert. Auch in der vierten Arbeit untersuchten wir genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme. Aufgrund der Rolle von Varianten in Genen mit Einfluss auf den Glucosestoffwechsel in der Gewichtsregulation wurden für diese Untersuchung Polymorphismen im Gen für Glucagon-like Peptide 1, GCG, und dessen Rezeptor, GLP1R, ausgewählt und in einer Stichprobe von mit verschiedenen Antipsychotika assoziierten Personen untersucht. Ein signifikanter Einfluss von rs13429709 nahe GCG auf Gewichtszunahme bei Personen europäischer Herkunft, welche mit Olanzapin oder Clozapin behandelt wurden, konnte gezeigt werden. Eine explorative Gen-Gen-Interaktionsanalyse zeigte eine signifikante Interaktion von rs2268639 in GLP1R mit rs13429709 in GCG, auch wenn kein GLP1R-Polymorphismus selbst einen signifikanten Einfluss auf die Gewichtszunahme hatte. Je mehr Risikoallele der beiden Polymorphismen vorlagen, desto höher war das Ausmaß der beobachteten Gewichtszunahme. Die fünfte Arbeit beschäftigte sich mit genetischen Einflüssen auf das Ansprechen auf Antidepressiva bei Personen mit Zwangsstörungen, einer häufig schwer pharmakologisch zu behandelnden Patientengruppe. Hier untersuchten wir genetische Varianten in CYP2D6 und CYP2C19 und dadurch bedingten Unterschieden in der klinischen Aktivität beider Enzyme in einer Stichprobe von Patientinnen und Patienten mit Zwangsstörungen, bei denen retrospektiv das Ansprechen auf verschiedene Antidepressiva, Nebenwirkungen und die Gesamtzahl von Behandlungsversuchen erfasst wurden. Hier zeigte sich zwar kein signifikanter Einfluss von CYP2D6 und CYP2C19 auf das Ansprechen auf einzelne Medikamente bzw. deren Nebenwirkungen, wir fanden jedoch signifikant mehr vorangegangene medikamentöse Behandlungsversuche bei Personen mit genetisch bedingt schneller oder langsamer klinischer CYP2D6-Aktivität. Die vorliegenden Studien unterliegen einigen gemeinsamen Limitationen, wie limitierter Stichprobengröße, heterogenen Stichproben und nicht vorliegenden Plasmaspiegeln. Auch stehen unabhängige Replikationen der vorgestellten Ergebnisse noch aus, bevor die klinische Relevanz der Befunde abschließend beurteilt werden kann. Dennoch leisten die vorgestellten Arbeiten einen wichtigen Beitrag zur pharmakogenetischen Forschung in der Psychiatrie. Auch wenn das Ziel einer Anwendung pharmakogenetischer Befunde in der klinischen Praxis aktuell mit wenigen Ausnahmen noch nicht erreicht ist, liegen erste vorsichtige Anwendungsempfehlungen, z.B. für die Berücksichtigung von CYP2D6- und CYP2C19-Genotypen in der Pharmakotherapie, vor. Zukünftige, größere Studien mit detaillierter Phänotypisierung und Berücksichtigung von Kosten-Nutzen-Daten werden helfen, den Stellenwert einer breiteren Anwendung von Pharmakogenetik in der psychiatrischen Behandlung zu beurteilen.
Medication is an important cornerstone in psychiatric treatment. However, insufficient treatment response and occurrence of relevant side effects are common issues. Due to the lack of valid predictors for an individual's treatment response, there is a lot of interest in identification of potential biological markers which may allow a more individualized treatment. Pharmacogenetic research is a promising approach to personalize treatment with the goal to identify genetic markers with relevant influence on drug response or side effects. In the studies presented here, genetic influence on response to antidepressants and antipsychotics as well as side effects were examined. In the first study, a significant impact of the ITIH3-rs2535629 polymorphism on response of negative symptoms to clozapine in schizophrenia patients could be demonstrated. This polymorphism has repeatedly been associated with schizophrenia and other psychiatric disorders in genome-wide association studies (GWAS). The G-allele, which has been associated with increased risk for these disorders, was associated with poorer treatment response. This is in line with previous studies which repeatedly reported an impact of schizophrenia risk variants on antipsychotic response with a larger effect on negative symptoms. In the second study, two polymorphisms in CYP3A43, a member of the CYP3A4 enzyme-family, was investigated regarding an influence on antipsychotic response. One of these polymorphisms, rs472660, has previously been associated with olanzapine-clearance and –response. While this association could not be replicated, a significant impact of the functional variant rs680055, as well as of the rs680055G-rs472660A-haplotype on antipsychotic response was found. The third study was a GWAS on antipsychotic-induced weight gain (AIWG), a common side effect of many antipsychotics. For this study, a refined subset of the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-sample was reanalysed. While none of the polymorphisms reached genome-wide significance, a promising result was obtained for association of rs9346455 near OGFRL1 with AIWG in patients receiving olanzapine, quetiapine or risperidone. The risk allele (G-allele) was significantly associated with AIWG in a replication sample of patients treated with olanzapine or clozapine. Genetic influence on AIWG was also examined in the fourth study. Due to the role of glucose metabolism genes in weight regulation, polymorphisms in the genes encoding glucagon-like peptide 1, GCG, and its receptor, GLP1R, were investigated in a sample of patients receiving different antipsychotics. A significant influence of rs13429709 near GCG on AIWG in patients of European descent receiving olanzapine or clozapine was found. An exploratory gene-gene interaction analysis showed significant interaction of rs2268639 in GLP1R with rs13429709 in GCG, although none of the GLP1R-polymorphisms was associated with AIWG on their own. Patients gained more weight the more risk alleles of both polymorphisms they carried. The last study investigated genetic impact on antidepressant response in patients with obsessive-compulsive disorder (OCD). Here, genetic variation in CYP2D6 and CYP2C19 was examined in a sample of OCD-patients receiving various antidepressants who were retrospectively assessed for antidepressant response and side effects. While no significant impact of genetic variation of CYP2D6 and CYP2C19 on response to and side effects of specific medications was found, individuals carrying variants leading to rapid or poor CYP2D6 activity reported significantly more previous treatment trials than patients carrying variants with normal enzyme activity Limitations of the presented studies include limited sample size, heterogeneity of the samples and lack of plasma levels. Moreover, independent replication of the findings is required, before final conclusions can be drawn. Nonetheless, the findings of the presented studies expand the knowledge on pharmacogenetics in psychiatry. Although the goal of using pharmacogenetic findings in clinical practice has not been reached yet, there are first recommendations for an application, e.g. for considering CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in pharmacotherapy. Future studies should provide detailed phenotyping and consider cost-effectiveness to further assess the utility of pharmacogenetic testing in psychiatry.
