Synthese von Kahweofuran, (2,3-Dihydro-6-methylthieno[2,3-c]furan bzw. 2-Methyl-3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-dien), Aromastoff des Kaffees Es wurden mehrere zu Alkyl-2,3-dihydro-6-thieno[2,3-c]furanen führende Synthesewege, die den drei retrosynthetischen Zerlegungen entsprechen, untersucht. Es werden insgesamt 8 Mono-, Di-, und Trialkyl-Derivate von dem unsubstituirten 3,Oxa-- 8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-dien (1) dargestellt: 2-Methyl- (Kahweofuran, 2), 2-Ethyl- (3), 4-Methyl- (4), 7-Methyl-(5), 2,4-Dimethyl- (6), 2,4-Diethyl- (7), 2,7-Dimethyl- (8) and 2,4,7-Trimethyl-3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-dien (9). Ausgehend von 3,4-Dibromfuran (10), (oder 3,4-Diiodfuran) über Furyl-lithium Verbindungen hergestellt mit n-Butyllithium, (n-BuLi) oder tert-Butyllithium, (tert-BuLi), wurden durch die Umsetzung mit Oxiran (bzw. Propylenoxid, um Derivat 5 zu synthetisieren) Hydroxyethyl-Verbindungen (11) hergestellt. Die entsprechenden Bromverbindungen (12) wurden mittels CBr4/(C6H5)3P in hohen Ausbeuten gewonnen. Bei dem für die Synthese entscheidenden Ringschluss wurde die aus 12 durch den Halogen/Metall-Austausch bei -80°C gewonnenen 3-Lithiofurane zunächst in die Lithiumthiolate, dann durch einen intramolekularen SN-Ringschluss in die Zielverbindung 1 übergeführt. Auch die Verbindungen 2 und 3 wurden aus der Dibromverbindung 12 gewonnen. Zur Einführung von Alkylgruppen in 2-Stellung wurde 12 mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) regioselektiv lithiiert. Die Zugabe von Dimethyl- bzw. Diethylsulfat lieferte in hohen Ausbeuten die 2-Alkylderivate. Zur Einführung von Alkylgruppen in 4-Stellung wurde die aus 12 mit LDA erhaltene 2-Lithium-Verbindung mit CO2 umgesetzt. Damit wurde 2-Stellung blockiert. Erneute Metallierung mit LDA und Methylierurung mit Methyliodid lieferte ein Zwischenprodukt, das nach dem bekanntem Wege – tert-Butyllithium, Schwefel, Erhöhung der Temperatur – cyclisiert wurde. Die Decarboxylierung mit Chinolin/Cu bei 210°C lieferte 4 in geringer Ausbeute. Ausgehend von dem bekannten 3-Brom-5-methyl-2-furancarbaldehyd wurden auf dem gleichen Wege 2-Methyl- 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene-4-carbaldehyde (13) und 2-Methyl- 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene-4-carbonsäure-methylester (14) hergestellt. Die 2,4-disubstituirten Derivate 6 und 7 wurden durch die Alkylierung mit Dimethylsulfat oder Diethylsulfat von dem mit tert-Butyllithium gewonnen 2,4-Dilithiumfuran hergestellt. Außerdem, wurde eine Eintopf-Synthese entwickelt, die Kahweofuran aus einfachen Edukten – 2-Butin-1,4-diol und Mercaptoaceton – mit guter Ausbeute liefert, ohne das Verfahren optimiert worden wäre. Bei diesem Verfahren werden beide Ringe in aufeinander folgenden Schritten zum Bicyclus geschlossen – zunächst der Tetrahydrothiphen -, sodann der Furan-Ring. Um die Machbarkeit und die Regioselektivität dieser Synthese zu prüfen, wurde zuerst ein Modellversuch zwischen Mercaptoaceton und Acrolein durchgeführt und untersucht. Die bei tieferer (6°C) kinetisch gesteuerte Reaktion ergibt in guter Ausbeute ein Diastereomeren-Gemisch (95:5) von Thiolaten. Die Hauptkomponente spaltete unter milden Bedienungen (Hexamethyldisiloxane, Phosphorpentoxid, 40°C) Wasser ab und ergab mit guter Ausbeute (4,5-Dihydro-2-thienyl)-methyl-keton. Und schließlich wurde eine neue Synthese für das sonst nur schwer zugängliche 3,4-Dibromfuran entwickelt.
A new synthesis was developed to manufacture the unsubstituted 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene (1), 2-methyl- (kahweofuran, 2), 2-ethyl- (3), 4-methyl- (4), 7-methyl-(5), 2,4-dimethyl- (6), 2,4-diethyl- (7), 2,7-dimethyl- (8) and 2,4,7-trimethyl- 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene (9). 3,4-dibromofuran (10), (or 3,4-diiodofuran) - chosen as the starting material - was successively treated with n-butyllithium (n-BuLi) or tert-butyllithium (tert-BuLi), followed by ethylene oxide (or propylene oxide), to give an alcohol (11). The hydroxy group in 11 was substituted again with a bromine (iodide) atom in a standard substitution reaction to give the bromine(iodide) derivative (12). 12 was converted with tert-BuLi to an anion which easily reacted with elemental sulfur followed by the spontaneous intramolecular substitution (cyclization) to give 1. This cyclization was completed over a simple increase of the temperature. Compounds 2 and 3 can be obtained from the derivative 12, if this is treated (regioselective reaction) with lithium diisopropylamide (LDA) followed by the alkylation with dimethyl (diethyl) sulfate to introduce an alkyl group in the 2 position. The cyclization of these intermediates achieved over the treatment with tert-BuLi, elemental sulfur and increase of temperature gives both 2 or 3. 4 can also be obtained from 12, if this is treated with LDA and then carbon dioxide, to block the 2 position with the carboxlic group and then successively once again LDA and methyl iodide are added to introduce the methyl group in the 4 position. The cyclization of this intermediate - in a manner as mentioned above, with tert-BuLi, elemental sulfur and increase of the temperature – and decarboxylation with copper and quinoline gives desired 4. In the same way have been manufactured 2-methyl- 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene-4-carbaldehyde (13) and 2-methyl- 3-oxa-8-thiabicyclo[3,3,0]octa-1,4-diene-4-carboxymethyl ester (14). Starting with 2-(4-bromo-5-methyl-2-furyl)-1,3-dioxolane which was treated consecutively with LDA, ethylene oxide, elemental sulfur and final cyclization in a manner as described above. The 2,4-disubstituted derivatives 6 and 7 are easily made from 1 over the with tert-butyllithium obtained dianion which was then treated with dimthyl (diethyl) sulfate. Additionally, a very simple and reliable „one pot“-synthesis of kahweofuran, 2, has been developed: 1-hydroxy-3-butene-2-one, an intermediate manufactured from 1,4-dihydroxybutyne (well known Reppe reaction) was treated with mercaptoacetone and copper(II)-acetate as catalyst (12 h). Then, the solvent was removed and the mixture was acidified with the 5 % concentrated sulfuric acid. The synthesis was completed in the course of steam distillation which allowed also isolation of kahweofuran, 2, in a good yield. The feasibility and the regioselectivity of this route was studied before, on the amine catalyzed model reaction of mercaptoacetone and acroleine. At the low temperature the sulfide is formed in the almost quantitative yield. This intermediate cyclizes spontaneously with a high regioselectivity (95:5) to give the two expected thiolanes. The major component dehydrated easily to give 2-acetyl-4,5-dihydrothophene. And finally, a new reliable and simple synthesis for 3,4-dibromofuran has been developed and roughly optimized. Methods, known so far, gave very low yields and were not reproducible. A number of potential syntheses were investigated and described, following the retro-synthetical analysis. This work was terminated as soon as the development of the „one-pot“ route was finalized.
