Quality, safety and efficacy of single and multilayer tablets depend both on formulation and optimization of process parameters, such as press speed, pre-compaction and main compaction pressure. To date, the effect of these parameters on the final product quality have been extensively investigated, but fewer studies were focused on die filling process, which has a great impact on the content uniformity, in particular at high rotation speed. These studies have been conducted on custom model-shoe systems, which provide a good insight on the powder behavior during the process but are difficult to correlate to industrial scale process parameters. Alternatively, studies on die filling were performed on standard rotary presses to accurately replicate the filling process, at the cost of high material consumption. To date, process parameters involved in the manufacturing of multilayer tablets have been investigated only in separated experiments. Hence, the effect of process parameters interactions on layer adhesion is still unknown and few studies evaluated the influence of material properties in bilayer tableting.
To overcome the aforementioned limitations, the die filling behavior of excipients commonly used in tableting was investigated through the replication of an industrial tablet press on a compaction simulator. The completeness of die filling for each material was correlated to the powder rheological properties to predict the effect of turret rotation speed on the filling process. Moreover, a central composite design of experiment was performed to investigate the influence of process parameters and their interactions on delamination tendency of bilayer tablets. The layer adhesion was measured with a novel shear test, specifically developed to overcome the limitations of available methods, such as friction, elastic deformation of the test device and long setup time.
Particle properties and powder rheology are critical attributes towards the flow of each material, as they affected the filling process. Therefore, 9 excipients commonly used in tableting (Avicel PH-112, Avicel PH-200, Cellphere CP-102, Emcompress, Flowlac 90, Kollidon SR, Methocel K15M, Starch 1500 and Tablettose 80) were selected and characterized by Hausner ratio, residual moisture content, particle shape and size distribution and compared to rheological properties evaluated with a powder rheometer. The filling process of the investigated materials was reproduced on a compaction simulator with gravity, forced and suction fill techniques. Good flowing excipients, such as Emcompress, Cellphere CP-102, Tablettose 80 and Flowlac 90 were expected to have excellent die filling due to their optimal particle properties. In contrast, a complete die filling with gravity fill technique was observed at low press speed (15 RPM), instead at higher speeds a complete filling process was achieved only for Emcompress and Cellphere CP-102. The use of forced and suction fill techniques remarkably improved the completeness of the filling process because of the strong mechanical stresses applied on the loose powder, which prevented the formation of powder bridges and improved the powder motion in the feeder. The die filling profiles were described with a semi-log equation and the calculated slopes were correlated to powder rheology measurements. A strong correlation was obtained between the semi-log equation slopes and Basic Flowability Energy (R2 = 0.902), during die filling simulation with gravity fill. Similarly, a strong correlation was also obtained between the slopes equation slopes and the Specific Energy not normalized on sample mass (R2 = 0.931). No significant correlation was identified with forced and suction fill techniques, because of the strong mechanical stresses, which promoted powder flowing of the excipients. The model was validated by predicting the behavior of Pearlitol 200 SD and confirmed by experimental values. The Hausner Ratio was not suitable to describe the flow properties of Kollidon SR and Pearlitol SD 200. Indeed, the values for these excipients were not consistent with their die filling profiles, whereas the characterization of the rheological properties could predict the powder flowing behavior under standard conditions (i.e. gravity fill technique) with a good approximation. The novel technique offered the possibility to combine die filling and compaction properties evaluations on a single machine. This represents a first important step to promote a fast and efficient formulation development and scale up.
Afterwards, a novel test to measure the layer adhesion on bilayer tablets was developed to characterize tablets prepared with different compaction pressures and excipients. The device design was improved through different versions to fulfil 4 test requirements: short setup time, reproducibility, ability to differentiate tablets prepared with different excipients and compaction pressures. The device was adapted to be equipped on a compaction simulator, which ensured low elastic deformation and high data acquisition speed. Maximal test speed (1 mm/s), compaction pressure and excipient differentiation, reproducibility and influence of tablet positioning were extensively evaluated to define the optimal test conditions. Moreover, the influence of temperature, moisture and storage time on layer adhesion were investigated both on hygroscopic and non-hygroscopic excipient combinations. Storage time and moisture were identified as critical parameters for hygroscopic materials, having a negative effect on layer adhesion. Instead, non-hygroscopic excipient combinations presented a reduction in layer adhesion only dependent on storage time. The differential expansion of the layers due to moisture exposure was suggested as the cause of delamination or reduced layer adhesion of multilayer tablets. Moreover, 25°C and 40% RH were identified as the best condition to store multilayer tablets and reduce the layer adhesion decay during long term storage.
This novel test was used to investigate the effect of process parameters and material properties on layer adhesion of bilayer tablets. Three potential pharmaceutical formulations were selected as combinations of immediate (Emcompress and Avicel PH-112) and sustained (Emcompress and Methocel K15M) drug release. A 3-levels 3-factors central composite Design of Experiment was performed on each formulation to evaluate the effect of three process parameters (i.e. pre-compaction, main compaction and turret rotation speed) and their interactions towards tablet delamination. The shear test developed for this study was used to determine the tendency of the tablet to delaminate and the layer adhesion was employed as response factor in the Design of Experiments. Main compaction pressure and turret rotation speed were the most important parameters to be optimized during bilayer tablets production. Main compaction had a positive effect on layer adhesion for the combination of brittle materials and turret speed had no significant impact due to the unresponsive nature of brittle materials to strain rate. In contrast, once plastic materials were included in the formulation, the increase of main compaction or rotation speed promoted the delamination tendency. This effect was prominent for excipient combinations with a high difference in elastic recovery. However, plastic-brittle formulation presented a non-linear effect of main compaction on layer adhesion. The excipient combination acted as a brittle-brittle combination at main compaction pressures below 200 MPa and switched to a plastic-brittle behavior at high pressures, where the decrease in layer adhesion was driven by the difference in elastic recovery Pre-compaction had no significant impact on layer adhesion of the combination with brittle materials due to the consolidation mechanism: independently of the level of pre-compaction, the particle fragmentation caused by the main compaction pressure promoted the formation of new bonding surfaces. In contrast, high pre-compaction levels on the plastic-plastic combination generated a flat surface, which remarkably reduced the layer adhesion. An increased delamination tendency was promoted by the interaction pre-compaction·main compaction, which was responsible for the formation of a smooth first layer surface and the low adhesion with the second layer. Similarly, the interaction main compaction·rotation presented a negative effect on layer adhesion. At high turret speed, an increase of main compression was expected to improve the layer adhesion. Instead, high pressure and speed conditions, led to tablet delamination. In contrast, the interaction pre-compaction·rotation presented a positive effect on layer adhesion due to a decrease of strain rate, promoted by a lower powder volume to compact, as the pre-compaction pressure was increased.
To confirm the models obtained from the plastic-plastic and brittle-brittle combinations, two supplementary Design of Experiment were performed, replacing one material with an excipient of similar properties. Despite the different layer adhesion of the tested formulations, caused by the variation of one excipient in the tested formulations, the surfaces of response and the mathematical models were comparable for similar material combinations. The difference in elastic recovery of the excipients present in the two layers of the formulation was the main factor, which determined the layer adhesion value. However, the combination of plastic and brittle excipients in two different layers granted a broader range of optimal tablet manufacturing.
Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrschichttabletten hängt sowohl von der Formulierung als auch von der Optimierung der Herstellungsparameter, wie Pressgeschwindigkeit, Vorkompression und Hauptkompression ab. Bislang wurde der Einfluss dieser Parameter auf die Qualität des Endprodukts intensiv untersucht, aber nur wenige Studien konzentrierten sich auf den Prozess des Füllens der Form, was sich insbesondere bei hohen Rotationsgeschwindigkeiten stark auf die Gleichförmigkeit der Masse auswirkt. Diese Studien wurden an kundenspezifischen Modell-Füllschuh-Systemen durchgeführt, die einen guten Einblick in das Verhalten der Pulver während des Prozesses bieten, aber schwer mit industriellen Prozessparametern korrelieren. Alternativ wurden Untersuchungen zur Formfüllung auf Standard-Rotationspressen durchgeführt, um den Füllprozess bei einem hohen Materialverbrauch nachzubilden. Bislang wurden Prozessparameter bei der Herstellung von Mehrschichttabletten nur in getrennten Versuchen untersucht. Daher ist der Einfluss von Prozessparameter-Wechselwirkungen auf die Schichtadhäsion noch unbekannt und in nur wenigen Studien wurde der Einfluss von Materialeigenschaften bei der Zweischichttablettierung untersucht.
Um die oben erwähnten Einschränkungen zu überwinden, wurde das Formfüllverhalten von Hilfsstoffen, die üblicherweise beim Tablettieren verwendet werden, durch die Simulation einer industriellen Tablettenpresse auf einem „Compaction Simulator“ untersucht. Die Vollständigkeit der Formfüllung für jedes Material wurde mit den rheologischen Pulvereigenschaften korreliert, um den Effekt der Revolverdrehgeschwindigkeit auf den Füllprozess vorherzusagen. Darüber hinaus wurde ein generell anwendbarer Versuchsaufbau angewendet, um den Einfluss von Prozessparametern und deren Wechselwirkungen auf die Delaminationsneigung von Zweischichttabletten zu untersuchen. Die Schichthaftung wurde mit einem neuartigen Schertest gemessen, der speziell entwickelt wurde, um die Einschränkungen der verfügbaren Verfahren wie Reibung, elastische Verformung der Testvorrichtung und lange Einrichtungszeiten zu überwinden. Partikeleigenschaften und Pulverrheologie sind kritische Parameter für den Fluss jedes Materials, da sie den Füllprozess beeinflussen. Daher wurden 9 Hilfsstoffe, die üblicherweise beim Tablettieren verwendet werden (Avicel PH-112, Avicel PH-200, Cellphere CP-102, Emcompress, Flowlac 90, Kollidon SR, Methocel K15M, Starch 1500 und Tablettose 80), ausgewählt und durch den Hausner-Faktor, Restfeuchtigkeit, Partikelform und Größenverteilung charakterisiert und im Vergleich zu rheologischen Eigenschaften, die mit einem Pulverrheometer gemessen wurden, bewertet.
Der Füllprozess der untersuchten Materialien wurde auf einem „Compaction Simulator“ mit Schwerkraft-, Zwangs- und Saugfüllverfahren reproduziert. Gut fließende Hilfsstoffe, wie Emcompress, Cellphere CP-102, Tablettose 80 und Flowlac 90, wiesen aufgrund ihrer optimalen Partikeleigenschaften eine ausgezeichnete Formfüllung auf. Im Gegensatz dazu wurde eine vollständige Formfüllung mit Hilfe der Schwerkraftfülltechnik nur bei niedriger Pressegeschwindigkeit (15 U/min) beobachtet, bei höheren Geschwindigkeiten wurde ein vollständiger Füllprozess nur für Emcompress und Cellphere CP-102 erreicht. Die Verwendung von Zwangs- und Saugfülltechniken verbesserte den Füllprozess aufgrund der starken mechanischen Beanspruchungen, die auf das lose Pulver ausgeübt wurden, was die Bildung von Pulverbrücken verhinderte und die Pulverbewegung in der Zuführeinrichtung verbesserte. Die Profile der Matrizenfüllung wurden mit einer halblogarithmischen Gleichung beschrieben und die berechneten Steigungen wurden mit Pulverrheologischen-Messungen korreliert. Es wurde eine starke Korrelation mit der Basis-Fließfähigkeitsenergie (R2 = 0,902) und mit der auf die Probenmasse nicht harmonisierten Energie (R2 = 0,931) festgestellt, während der Matrizenfüllung mit Schwerkraftfüllung. Aufgrund der starken mechanischen Spannungen, die das Fließverhalten der untersuchten Hilfsstoffe verbesserte, konnte keine signifikante Korrelation bei der erzwungenen- und der Saugfüllung festgestellt werden. Das Modell wurde validiert, indem das Verhalten von Pearlitol 200 SD vorhergesagt und durch experimentelle Werte bestätigt wurde. Der Hausner-Faktor war nicht geeignet die Fließeigenschaften von Kollidon SR und Pearlitol SD 200 zu beschreiben. Die Werte für diese Hilfsstoffe stimmten nicht mit ihren Formfüllprofilen überein, während die Charakterisierung der rheologischen Eigenschaften das Fließverhalten der Pulver unter Standardbedingungen mit guter Näherung vorhersagen konnte (z.B. Schwerkraftfülltechnik). Diese neuartige Technik bot die Möglichkeit, die Bewertung der Matrizenfüllung und der Verdichtungseigenschaften auf einer einzigen Maschine zu kombinieren. Dies ist ein erster wichtiger Schritt, um eine schnelle und effiziente Formulierung vorherzusagen und diese auf den industriellen Maßstab zu übertragen. Anschließend wurde ein neuartiger Test zur Messung der Schichtadhäsion an Doppelschichttabletten entwickelt, um Tabletten zu charakterisieren, die mit unterschiedlichen Pressdrücken und Hilfsstoffen hergestellt wurden. Das Gerätedesign wurde durch verschiedene Versionen verbessert, um 4 Testanforderungen zu erfüllen: kurze Einrichtungszeit, Reproduzierbarkeit, Differenzierungsfähigkeit von Tabletten, die mit verschiedenen Hilfsstoffen und Pressdrücken hergestellt wurden. Das Gerät wurde so angepasst, dass es an einem „Compaction Simulator“ angebracht werden konnte, der eine geringe elastische Verformung und eine hohe Datenerfassungsgeschwindigkeit sicherstellte. Die maximale Testgeschwindigkeit (1 mm/s), der Pressdruck, die Hilfsstoffdifferenzierung, die Reproduzierbarkeit und der Einfluss der Tablettenpositionierung wurden umfassend untersucht, um die optimalen Testbedingungen zu definieren. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Temperatur, Feuchtigkeit und Lagerzeit auf die Schichtadhäsion sowohl an hygroskopischen als auch an nicht hygroskopischen Hilfsstoffkombinationen erforscht. Lagerzeit und Feuchtigkeit wurden als kritische Parameter für hygroskopische Materialien identifiziert, die sich negativ auf die Schichthaftung auswirkten. Stattdessen zeigten nicht-hygroskopische Hilfsstoffkombinationen eine Verringerung der Schichtadhäsion nur in Abhängigkeit von der Lagerungszeit. Die unterschiedliche Ausdehnung der Schichten aufgrund von Feuchtigkeitseinwirkung wurde als der Grund für die Delaminierung oder verringerte Schichthaftung von Mehrschichttabletten vorgeschlagen. Darüber hinaus wurden 25 ° C und 40% RH als die beste Bedingung zum Lagern von Mehrschichttabletten identifiziert da die Verringerung der Schichtadhäsion während der Langzeitlagerung hier am geringsten war.
Dieser neuartige Test wurde verwendet, um die Auswirkung von Prozessparametern und Materialeigenschaften auf die Schichtadhäsion von Zweischichttabletten zu untersuchen. Drei potentielle pharmazeutische Formulierungen wurden als Kombination von schneller (Emcompress und Avicel PH-112) und verlängerter (Emcompress und Methocel K15M) Arzneimittelfreisetzung ausgewählt. Ein 3-stufiges 3-Faktoren-Design-Experiment wurde an jeder Formulierung durchgeführt, um die Auswirkungen von drei Prozessparametern (Vorkompression, Hauptkompression und Pressegeschwindigkeit) und deren Wechselwirkungen auf die Delaminierung der Tablette zu bewerten. Der für diese Studie entwickelte Schertest wurde verwendet, um die Neigung der Tablette zum Delaminieren zu bestimmen, die Schichtadhäsion wurde als Messparameter in der Versuchsplanung angewendet. Der Hauptverdichtungsdruck und die Pressegeschwindigkeit waren die wichtigsten Parameter zur Optimierung der Herstellung von Zweischichttabletten. Die Hauptkompression hatte einen positiven Effekt auf die Schichtadhäsion für die Kombination von spröden Materialien und die Pressgeschwindigkeit hatte keine signifikante Auswirkung aufgrund der nicht ansprechenden Eigenschaften von spröden Materialien gegenüber der Dehnungsrate. Im Gegensatz dazu förderte die Zunahme der Hauptkompression oder der Pressegeschwindigkeit die Delaminierungsneigung, sobald plastische Materialien in die Formulierung eingeschlossen waren. Dieser Effekt war für Hilfsstoffkombinationen mit einem großen Unterschied in der elastischen Entspannung ausschlaggebend. Formulierungen mit spröden und plastischen Hilfsstoffen zeigten jedoch einen nicht-linearen Effekt der Hauptkompression auf die Schichthaftung. Es wurde vermutet, dass die Hilfsstoffkombination bei Hauptpressdrücken unter 200 MPa als spröde-spröde Kombination fungierten und bei hohen Drücken auf ein plastisch-sprödes Verhalten umschalteten, wobei die Abnahme der Schichthaftung durch den Unterschied in der elastischen Entspannung erklärt wurde. Die Vorkompression hatte aufgrund des Verdichtungsmechanismus keinen wesentlichen Einfluss auf die Schichthaftung der Kombination mit sprödem Material: Unabhängig von der Vorkompression förderte die durch den Hauptverdichtungsdruck verursachte Partikelzerkleinerung die Bildung neuer Haftflächen. Im Gegensatz dazu erzeugten hohe Vorverdichtungspegel auf der plastisch-plastischen-Kombination eine flache Oberfläche, was die Schichthaftung merklich reduzierte. Eine erhöhte Delaminationsneigung wurde durch die Wechselwirkung Vorkompression-Hauptkompression begünstigt, die für die Ausbildung einer glatten ersten Schichtoberfläche und die geringe Haftung mit der zweiten Schicht verantwortlich war. In ähnlicher Weise wirkte die Hauptkompression-Pressegeschwindigkeit Wechselwirkung negativ auf die Schichthaftung. Bei hoher Pressegeschwindigkeit wurde eine Zunahme der Hauptkompression erwartet, um die Schichthaftung zu verbessern. Stattdessen führten ein hoher Druck und eine hohe Geschwindigkeit zur Delaminierung der Tabletten. Im Gegensatz dazu zeigte die Wechselwirkung Vorkompression-Pressegeschwindigkeit einen positiven Effekt auf die Schichtadhäsion aufgrund einer Abnahme der Verformungsrate, begünstigt durch ein niedrigeres Pulvervolumen zum Verdichten, wenn der Vorverdichtungsdruck erhöht wurde.
Um die aus den plastisch-plastisch- und spröden-spröden-Kombinationen erhaltenen Modelle zu bestätigen, wurden zwei ergänzende Versuchspläne durchgeführt, wobei ein Material durch einen Hilfsstoff mit ähnlichen Eigenschaften ersetzt wurde. Trotz der unterschiedlichen Schichthaftung der getesteten Formulierungen, verursacht durch die Variation eines Hilfsstoffs in den getesteten Formulierungen, waren die Oberflächen des getauschten Hilfsstoffes und des konstanten Hilfsstoffes für ähnliche Materialkombinationen vergleichbar. Der Unterschied in der elastischen Rückstellung der Hilfsstoffe, die in den zwei Schichten der Formulierung vorhanden sind, war der Hauptfaktor, der den Schichtadhäsionswert bestimmte. Die Kombination von plastischen und spröden Hilfsstoffen in zwei verschiedenen Schichten gewährleistete jedoch eine breitere Palette an optimaler Tablettenherstellung.
