Permeation processes of molecules through lipid bilayers have a high physiological relevance, and a theoretical description of such processes is essential for the understanding of transport mechanisms of drugs in human tissue. In experiments, only integrated permeation coefficients of membranes are accessible, hence computer simulations are necessary to obtain a position–resolved picture of molecular permeation. Since the bilayer interior is a highly viscous medium, the time scales of both the lipid relaxation and the molecule motion overlap, which induces memory effects to the molecule dynamics. The aim of this thesis is the analysis of the modifications of current models for the passive permeation if memory effects are considered. Since the lipid phase significantly determines the permeability of lipid membranes, we begin with a comparison of the hydration repulsion between membranes in the gel and fluid phase. We show that inconsistencies between experimental data from literature disappear if the interaction pressures are plotted as a function of the repeat distance instead of the water layer thickness. Subsequently, we compare our simulations to the converted experimental data and obtain quantitative agreement. We observe that the decay length of the hydration pressure in the gel phase is by a factor of two smaller than in the fluid phase. A decomposition of the hydration pressures into membrane–membrane interactions and water-mediated interactions reveals that these two contributions have opposite signs and are one order of magnitude larger than their sum. We conclude that in both phases the hydration repulsion is a result of a subtle interplay between the direct attraction of membranes and a slightly stronger water-mediated repulsion. In the second part we perform simulations of five different molecules in water, which we confine by harmonic potentials. We modified an existing iterative method from literature for the extraction of memory kernels from trajectories and applied it to compute the friction coefficients of the molecules. We observe that for all molecules the friction increases with the confinement strength due to changes in the long time tail of the memory kernel. The increase of the friction is amplified in water–glycerol mixtures as solvent, which are more viscous than pure water. This result is explained by a dynamic coupling between the solvent relaxation and the molecule diffusion, which emerges when both processes proceed on the same time scale. In the last part we compute the permeation coefficient of water through a lipid membrane. We first determine the free energy and diffusivity profiles of water inside the membrane using a description of the water dynamics based on the memoryless Fokker-Planck equation. We then apply our method developed in part two to calculate the memory kernels of water inside the membrane. The resulting diffusion coefficients are compared to the memoryless model and to literature values from simulations, yielding a reduction of the diffusivity by a factor of up to 20 in the membrane interior when memory effects are considered. This indicates that both the free energy as well as the diffusivity are equally important for the permeation process.
Permeationsprozesse von Molekülen durch Lipiddoppelschichten sind von hoher physiologischer Relevanz, und eine theoretische Beschreibung solcher Prozesse ist essentiell für das Verständnis von Transportmechanismen von Medikamenten in menschlichem Gewebe. Für ein ortsaufgelöstes Bild molekularer Permeation sind Computersimulationen notwendig, da experimentell nur integrierte Permeationskoeffizienten messbar sind. Aufgrund der hohen Viskosität im Inneren der Doppelschichten besteht ein Überlapp zwischen den Zeitskalen der Lipidrelaxation und der Molekülbewegung, was Memory-Effekte in der Moleküldynamik erzeugt. Das Ziel dieser Dissertation ist eine Analyse der Konsequenzen für die derzeitigen Modelle der passiven Permeation bei der Berücksichtigung der Memory-Effekte. Die Permeabilität von Lipidmembranen ist in erheblichem Maße durch die Lipidphase bestimmt, daher beginnen wir mit einem Vergleich der Hydrationsrepulsion zwischen Membranen in der Gel- und der Flüssigphase. Wir zeigen, dass Inkonsistenzen zwischen experimentellen Daten aus der Literatur verschwinden, wenn der Wechselwirkungsdruck als Funktion des Wiederholungsabstandes anstatt der Wasserschichtdicke dargestellt wird. Ein Vergleich unserer Simulationen mit den konvertierten experimentellen Daten ergibt quantitative Übereinstimmung. Wir beobachten, dass die Zerfallslänge des Hydrationsdrucks in der Gelphase um den Faktor zwei kleiner ist als in der Flüssigphase. Eine Aufspaltung des Hydrationsdrucks in eine Membran–MembranWechselwirkung und eine vomWasser vermittelteWechselwirkung offenbart, dass beide Beiträge ein entgegengesetztes Vorzeichen besitzen und um eine Größenordnung größer sind als ihre Summe. Daraus folgern wir, dass die Hydrationsrepulsion in beiden Phasen ein Ergebnis eines subtilen Wechselspiels zwischen einer direkten Attraktion der Membranen und einer leicht stärkeren, vomWasser vermittelten Repulsion ist. Im zweiten Teil führen wir Simulationen von fünf verschiedenen Molekülen, die in harmonische Potentiale einsperrt sind, in Wasser durch. Wir modifizieren eine iterative Methode aus der Literatur zur Extraktion der Memory-Kernel aus Trajektorien und wenden diese zur Berechnung der Reibungskonstanten an.Wir beobachten, dass die Reibung für alle Moleküle mit der Potentialstärke zunimmt, verursacht durch Veränderungen im Langzeitverhalten der Memory-Kernel. Die Zunahme der Reibung verstärkt sich in Wasser–Glyzerin-Mischungen als Lösungsmittel, welche eine höhere Viskosität als reinesWasser aufweisen. Dieses Ergebnis wird durch eine dynamische Kopplung der Lösungsmittelrelaxation und der Moleküldiffusion erklärt, die hervortritt, wenn beide Prozesse auf der gleichen Zeitskala ablaufen. Im letzten Teil berechnen wir den Permeationskoeffizienten von Wasser durch eine Lipidmembran. Mit Hilfe einer Beschreibung der Wasserdynamik basierend auf der memorylosen Fokker-Planck-Gleichung bestimmen wir das Profil der Freien Energie und der Diffusivität von Wasser innerhalb der Lipidmembran. Im Anschluß verwenden wir unsere Methode aus dem zweiten Teil zur Berechnung der Memory-Kernel des Wassers innerhalb der Membran. Die resultierenden Diffusionskoeffizienten vergleichen wir mit dem memorylosen Modell und mit Literaturwerten aus Simulationen, was eine Abnahme der Diffusivität um einen Faktor von bis zu 20 im Inneren der Membran aufzeigt, wenn Memory-Effekte berücksichtigt werden. Dies deutet darauf hin, dass die Freie Energie und die Diffusivität einen gleichwertigen Einfluss auf Permeationsprozesse haben.
