Sepsis ist ein schweres Krankheitsbild in Folge systemischer Infektion, welches teilweise durch die Immunantwort des Wirtes auf zirkulierende Pathogene oder pathogenassoziierte molekulare Muster wie Lipopolysaccharid entsteht. Neben anderen Organdysfunktionen kommt es im Verlauf einer schweren Sepsis häufig zu einem akuten Nierenversagen, welches mit Albuminurie assoziiert ist und dessen Auftreten die Prognose der Patienten verschlechtert. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sind gepoolte IgG-Antikörper gesunder Spender, welche hochdosiert im Rahmen von autoinflammatorischen Erkrankungen zum Einsatz kommen. Im murinen Modell eines LPS-induzierten akuten Nierenversagens konnten wir zeigen, dass sowohl Neutrophilendepletion als auch die therapeutische Behandlung mit IVIG vor LPS-induzierter Albuminurie schützen, sowie zu einem verminderten Einstrom von Neutrophilen in die Glomeruli führen. In dieser Arbeit zeigen wir in vitro, dass IVIG die Migration von Neutrophilen auf chemotaktische Stimulation hin hemmen und darüber hinaus den apoptoseverzögernden Effekt von LPS aufheben. Für die proapoptotischen Effekte von IVIG auf Neutrophile liefern wir zwei mögliche Erklärungen: zum einen hemmen IVIG die LPS-induzierte NF-κB-Anschaltung in Neutrophilen und zum anderen induzieren sie die Bildung intrazellulärer Sauerstoffradikale, führen aber nicht zu einer Freisetzung dieser in den Extrazellularraum. Sowohl die antimigratorischen als auch die proapoptotischen Effekte von IVIG auf Neutrophile stellen Erklärungsansätze für die protektive Wirkung im LPS-induzierten akuten Nierenversagen dar, dessen Pathogenese neutrophilenabhängig ist. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen. Während der Einsatz von IVIG bei Sepsis in einer Metaanalyse von Studien mit geringerem Bias-Risiko keinen Benefit zeigte, könnte der gezielte Einsatz bei Patienten, welche zusätzlich ein akutes Nierenversagen entwickeln, ein neues Einsatzgebiet dieses nebenwirkungsarmen Blutprodukts sein, und zur Verbesserung des schlechten Outcomes dieser Patientengruppe beitragen.
Sepsis remains a severe condition with underlying infection and is at least in part mediated by the host’s response to circulating pathogens or pathogen associated molecular patterns, such as lipopolysaccharide. Among other organ dysfunctions acute kidney injury (AKI), that is associated with albuminuria, commonly develops during sepsis and is a main reason for the poor prognosis of patients with severe sepsis. Intravenous immunoglobulins are pooled IgG-antibodies from thousands of healthy donors and are therapeutically applicated in high dosage to treat autoinflammatory diseases. In a murine model of LPS-induced AKI we show that neutrophil depletion as well as therapeutic application of high-dose IVIG attenuate LPS-induced albuminuria and reduce neutrophil influx into glomeruli. Herein we demonstrate in vitro that IVIG inhibit chemotactic migration of neutrophils and furthermore abrogate the antiapoptotic effects of LPS on neutrophils. We propose two possible explanations for the proapoptotic effects of IVIG: on the one hand IVIG inhibit LPS-induced NF-κB-activation in neutrophils and on the other hand treatment of neutrophils with IVIG induces the production of intracellular reactive oxygen species, without increasing the release of superoxide into the extracellular compartment. Both, the antimigratory and proapoptotic properties of IVIG may explain the protective effects of IVIG in LPS-induced AKI, that has been shown to be neutrophil-dependent, but further research is required to enlighten details of the underlying mechanisms. While IVIG treatment of septic patients did not show any beneficial effects in meta-analysis of low-bias trials, the targeted application of IVIG in patients, who additionally develop an AKI may be a scope of application for this blood product with few adverse effects, which could improve outcome of this subpopulation of septic patients.
