dc.contributor.author
Cam, Maren
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:15:52Z
dc.date.available
2009-05-04T11:00:08.070Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2291
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6492
dc.description.abstract
Cytomegalieviren sind aufgrund ihres intrazellulären Replikationszyklus darauf
ange-wiesen, die Apoptose infizierter Zellen zu unterdrücken, bis neue Viren
produziert werden. Die Apoptose spielt eine wichtige Rolle in der angeborenen
Immunabwehr und wird über vielfältige Stimuli induziert. Mitochondrien sind
für die Apoptose von großer Bedeutung, da hier die Signale mehrerer
Apoptosewege zusammenführen. Hierbei entscheidet das Verhältnis von
antiapoptotischen (Bcl-2, Bcl-xL) zu proapoptotischen (z.B. Bak, Bax)
Proteinen der Bcl-2 Familie über das Leben der Zelle. Um Mitochondrien-
vermittelte Apoptose zu inhibieren exprimieren viele Viren Bcl-2-Homologe, die
sowohl Bak- als auch Bax-mediierte Apoptose blockieren. Cytomegalieviren der
Mäuse und Ratten exprimieren kein Bcl-2 Homolog, verfü-gen jedoch über einen
Bax-spezifischen Inhibitor (vMIA). Zu Beginn dieser Arbeit war bekannt, dass
die Deletion der m41 Genregion aus dem MCMV-Genom zu Apoptose-Induktion in
infizierten Zellen führt. Ziel dieser Studie war es herauszufinden, auf welche
Art das verantwortliche Protein die Apoptose inhibiert, und ob es dazu weitere
virale Proteine benötigt. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass der m41
Lokus zwei unterschiedliche Proteine kodiert. Das größere m41 Protein besitzt
ein Molekulargewicht von etwa 20 kDa und ist im Golgi lokalisiert. Innerhalb
des m41 Gens liegt in einem anderen Leserahmen das Gen für das m41.1 Protein.
Dieses ist etwa 10 kDa groß und weist eine mito-chondriale Lokalisierung auf.
Durch Konstruktion von Virusmutanten, die nur eines der bei-den Gene
exprimieren, konnte gezeigt werden, dass m41 bei den hier untersuchten
Bedingun-gen nur eine untergeordnete Rolle spielt. Lediglich in infizierten
Makrophagen war ein Phä-notyp zu beobachten Von größerer Relevanz erwies sich
das mitochondrial lokalisierte m41.1 Protein. Es konnte nachgewiesen werden,
dass m41.1 die Oligomerizierung des durch die Infektion aktivierten Bak
verhindert und dadurch die Auslösung der Apoptose inhibiert. Die anti-
apoptotische Funktion von m41.1 ist richtet sich spezifisch gegen Bak, ein
Einfluss auf die Bax-vermittelte Apoptose war nicht nachzuweisen. Weiterhin
konnte gezeigt werden, dass für die Funktion von m41.1 kein weiteres virales
Protein benötigt wird, und dass dieser Apop-toseinhibitor in den
Cytomegalieviren der Mäuse und Ratten konserviert ist. Cytomegaloviren
inhibieren Apoptose an der mitochondrialen Schaltstelle auf unkon-ventionelle
Art und Weise. Im Gegensatz zu den meisten Viren exprimieren sie kein
Bcl-2-Homolog, sondern inhibieren Bax und Bak mit zwei unterschiedlichen
Proteinen (vMIA und m41.1). Dieser bemerkenswerte Mechanismus der Apoptose-
Inhibition wurde bislang bei keinem anderen Pathogen beschrieben.
de
dc.description.abstract
Due to their intracellular replication, cytomegaloviruses need to inhibit the
induction of apoptosis in infected cells until progeny viruses are produced.
Apoptosis is an important part of the innate immune system and can be induced
by multiple stimuli. Since various path-ways converge at mitochondria, these
organelles are of major importance for apoptosis. The balance of antiapoptotic
(Bcl-2, Bcl-xL) and proapoptotic (Bak, Bax) Bcl-2 family proteins decides
between death and survival of the cell. Many viruses express Bcl-2 homologues
to inhibit mitochondria-mediated apoptosis via Bax and Bak. However, murine
and rat cy-tomegaloviruses do not express such proteins. Instead they code for
a Bax-specific inhibitor of apoptosis, which has been named vMIA Previous
studies identified an antiapoptotoc function of the m41 gene region because
the deletion of this gene lead to apoptosis of infected cells. The aim of this
work was to iden-tify the mechanism of apoptosis inhibition used by the
responsible proteins and to find out whether additional viral proteins are
needed for this function. This study shows that the m41 locus codes for two
separate proteins. The larger m41 protein has a molecular weight of ap-
proximately 20 kDa and localises to the Golgi. The smaller 10 kDa m41.1
protein is encoded within the m41 gene using a different reading frame and
localises to mitochondria.By con-structing virus mutants expressing only one
of the two proteins it could be shown that m41 is of minor importance in the
settings used. The only phenotype observed by a virus missing the m41 protein
was a reduced viability of infected macrophages. Instead the mitochondrial
local-ised m41.1 is of major importance. It could be demonstrated that m41.1
inhibits the oligomer-isation of activated Bak thereby inhibiting the onset of
apoptosis. Furthermore, the antiappop-totic function of m41.1 is Bak-dependent
because an influence on Bax-mediated apoptosis is missing. Additionally, the
function of m41.1 is independent of other viral proteins and ho-mologous
apoptosis inhibitors are conserved in murine and rat cytomegaloviruses.
Cytomegaloviruses inhibit apoptosis at the mitochondrial checkpoint in an
unconven-tional manner. In contrast to most viruses they do not express a
Bcl-2 homologue but inhibit Bax and Bak independently with two separate
proteins (vMIA and m41.1) This striking mechanism has not been described for
another pathogen so far.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Cytomegalovirus
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Die antiapoptotische Funktion des m41 Lokus des murinen Cytomegalievirus
dc.contributor.contact
sytam@gmx.net
dc.contributor.firstReferee
PD. Dr. Annette Mankertz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2009-05-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000009817-9
dc.title.translated
The antiapoptotic function of the murine cytomegalovirus m41 locus
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000009817
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005547
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access