Corticosteroids, including mineralocorticoids and glucocorticoids, are best known for their effective relief of inflammation and pain through activation of the intracellular mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid receptors (GR) that changes gene transcription in a classical genomic pathway. However in addition to these known genomic effects, corticosteroids have been recently shown to also elicit rapid non-genomic effects in the central nervous system. The exact localization of MR and GR in a specific subset of sensory neurons and/or glia cells within the spinal cord and the peripheral nervous system as well as their potential in the modulation of sensory stimuli such as pain still remains elusive. In naïve rats as well as rats with FCA-induced hind-paw inflammation, I investigated the expression of MR and GR and their anatomical location in peripheral neurons and glia cells as well as their alterations under painful inflammatory conditions. Moreover, I examined in behavior experiments changes in nociceptive mechanical sensitivity following the local and systemic application of MR or GR agonists with and without respective antagonists. Similar to kidney tissue, MR and GR mRNA and specific receptor proteins were identified in dorsal root ganglia. Double immunofluorescence confocal microscopy revealed that MR are predominantly expressed in unmyelinated peptidergic nociceptive neurons, whereas GR are prominent in both peptidergic and non-peptidergic nociceptive neurons. MR and GR expression in glia cells is not very prominent and seems to play a minor role. Local application (intraplantar or intrathecal) of the MR selective agonist aldosterone acutely increased, whereas MR selective antagonists reduced nociceptive behavior. Systemic injection of the GR agonist dexamethasone and the MR antagonist canreonate-K but less their combination dose-dependently attenuated nociceptive behavior during inflammatory pain. Overall, these studies provided firm evidence for the existence of MR and GR in specific nociceptive neurons and for hitherto unknown rapid non-genomic effects of MR and GR agonists/antagonists to modulate nociception.
Corticosteroide, einschließlich Mineralocorticoide und Glucocorticoide, sind am besten bekannt für ihre wirksame Linderung von Entzündung und Schmerz durch Aktivierung der intrazellulären Mineralocorticoid- (MR) und Glucocorticoid-Rezeptoren (GR), indem sie die Gentranskription im Sinne des klassischen genomischen Signalwegs verändern. Zusätzlich zu diesen bekannten genomischen Wirkungen wurde kürzlich gezeigt, dass Corticosteroide auch schnelle nicht-genomische Wirkungen im zentralen Nervensystem hervorrufen können. Bisher ungeklärt ist die genaue Lokalisation von MR und GR in spezifischen Untergruppen sensorischer Neurone und / oder Gliazellen innerhalb des Rückenmarks und peripheren Nervensystems sowie deren Potential bei der Modulation von Sinnesreizen, wie zum Beispiel Schmerz. In naiven Ratten sowie Ratten mit FCA-induzierter Hinterpfotenentzündung untersuchte ich die Expression von MR- und GR und deren anatomische Lokalisation in peripheren Neuronen und Gliazellen sowie deren Veränderungen unter schmerzhaften Entzündungsbedingungen. Darüber hinaus untersuchte ich in Verhaltensexperimenten Veränderungen der nozizeptiven mechanischen Sensitivität nach lokaler und systemischer Applikation von MR- oder GR-Agonisten mit und ohne respektive Antagonisten. Ähnlich wie im Nierengewebe konnten MR- und GR-mRNA und spezifische Rezeptorproteine in den Spinalganglien identifiziert werden. Die Doppelimmunfluoreszenz-Konfokalmikroskopie zeigte, dass MR vorwiegend in nicht-myelinisiertenpeptidergennozizeptiven Neuronen exprimiert werden, während GR sowohl in peptidergen als auch in nicht-peptidergennozizeptiven Neuronen vorherrschend sind. MR- und GR-Expression in Glia-Zellen war nicht sehr prominent und schien eine untergeordnete Rolle zu spielen. Die lokale Applikation (intraplantar oder intrathekal) des MR-selektiven Agonisten Aldosteron erhöhte, wohingegen die des MR-selektive Antagonisten reduzierte die nozizeptive mechanische Sensitivität. Systemische Applikation des GR-Agonisten Dexamethason und des MR-Antagonisten Canreonate-K, jedoch weniger ihre Kombination bewirkte eine dosisabhängige Reduktion des nozizeptiven Verhalten bei entzündlichen Schmerzen. Insgesamt lieferten diese Studien einen Beweis für die Existenz von MR und GR in spezifischen nozizeptiven Neuronen und für bisher unbekannte, schnell einsetzende nicht-genomische Wirkungen von MR- und GR-Agonisten / Antagonisten zur Modulation nozizeptiver Sinneswahrnehmungen.
