Periodontitis involves inflammation of the periodontium, bacterial infection, degradation of gum tissue, and alveolar bone resorption, which eventually leads to teeth loss. Plasmin, which is encoded by the gene plasminogen (PLG) has a critical role in wound healing through fibrinolysis, the degradation of further plasma proteins, and the activation of collagenases and of mediators of the complement system. Therefore, PLG is essential for the maintenance of a healthy periodontium. The intronic PLG variant rs4252120 was previously shown to be associated with aggressive periodontitis (AgP) and coronary artery disease (CAD) but it had not been tested for association with chronic periodontitis (CP). Furthermore, PLG had not comprehensively been analyzed for additional variants associated with AgP and CP. In this study, we tested rs4252120 for a potential association with CP in 1,419 cases and 4,562 controls. Additionally, to identify further disease associated variants, I mapped the chromosomal region at PLG with imputed genotypes of further case-control samples of AgP (896 cases, 4,562 controls; HumanOmni BeadChips, GRCh37/hg19) and of CP (1.961 cases, 1.864 controls; Genome-Wide Human SNP Array 6.0, NCBI36/hg18). Putative associations were adjusted for the covariates smoking and sex and tested using the allelic genetic model. SNP rs4252120 was not associated with CP (p=0.05), showing a minor allele frequency of 27.9 % in the cases and 29.6 % in the controls. However, another haplotype block downstream to PLG and tagged by rs1247559, was associated with both CP and AgP (rs1247559; pooled p=6.6x10-6, odds ratio=0.81) but not with CAD. Expression quantitative trait locus data (GRASP) indicated that the associated haplotype block has a tissue specific regulatory role on the expression of PLG in osteoblasts (P=6.910-05, rs783176 [r2with rs1247559=0.87). These results suggest that genetic variations downstream to PLG are associated with periodontitis and have a potential osteoblast specific cis-regulatory effect on the expression of PLG. The results of this study contribute to an improved understanding of the etiology of periodontitis.
Bei der Parodontitis handelt es sich um eine Entzündung des Parodontium, welche durch bakterielle Infektionen hervorgerufen wird. Diese Infektionen können zur Zerstörung des Zahnfleischgewebes, zur alveolaren Knochenresorption und schließlich zum Verlust der Zähne führen. Plasmin, das durch das Gen Plasminogen (PLG) codiert wird, hat eine wichtige Aufgabe in der Fibrinolyse und der Spaltung weiterer Plasmaproteine, sowie in der Aktivierung von Kollagenasen und Mediatoren des Komplementsystems. Es spielt dadurch eine entscheidende Rolle in der Wundheilung und hat eine entsprechend große Bedeutung für den Erhalt eines gesunden Parodontium. In einer vorangegangenen Arbeit wurde gezeigt, dass der Herzinfarkt-assoziierte Einzelnukleotid Polymorphismus (SNP) rs4252120 mit der Aggressiven Parodontitis (AgP) assoziiert ist. Es war unbekannt, ob diese oder andere Varianten auch eine Bedeutung für die Chronische Parodontitis (CP) haben. In der vorliegenden Arbeit sollte die Assoziation von rs4252120 mit CP in in 1.419 Fällen und 4.562 Kontrollen getestet werden. Zusätzlich wurde PLG mit imputierten Genotypen weiterer Fall-Kontrollstudien der AgP (896cases, 4.562 controls; HumanOmniBeadChips, GRCh37/hg19) und der CP (1.961cases, 1.864 controls; Genome-Wide Human SNP Array 6.0, NCBI36/hg18) feinkartiert, um weitere krankheitsassoziierte Varianten zu identifizieren. Potentielle Assoziationen wurden für das allelische genetische Model getestet und für die Covariaten Rauchen und Geschlecht adjustiert. Die Assoziation von rs4252120 mit chronischer Parodontitis konnte nicht bestätigt werden(p = 0,05). Allerdings wurde3‘ von PLGein Haplotyp-Block als mitchronischer und aggressiver Parodontitis assoziiert gefunden (rs1247559; gepoolter p-Wert=6.6x10-6), der jedoch nicht mit dem Herzinfarkt assoziiert ist.Daten zur Korrelation von SNP-Allelen und Expressionsdaten (eQTLs; GRASP) weisen darauf hin, dass der parodontitis-assoziierte Bereich 3‘ von PLG eine Osteoblasten-spezifische cis-regulatorische Aktivität auf die Expression von PLG hat (P=6.910-05, rs783176 [r2 zu rs1247559=0,87). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass genetische Varianten 3‘ von PLGmit Chronischer und Aggressiver Parodontitis assoziiert sind und diese Varianten möglicherweise einen regulatorischen Effekt auf die Transkription von PLG in Osteoblasten haben. Diese Ergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag für ein verbessertes Verständnis der Ätiologie der Parodontitis.
