Xin ist ein Aktin-bindendes Protein, das in quergestreifter Muskulatur und Herzmuskulatur von Vertebraten exprimiert wird. Es spielt eine entscheidende Rolle in Muskelregeneration und embryonaler Herzmorphogenese. Es ist bekannt, dass eine partielle Xin-Ablation zu einem kardialen Phänotyp mit einer Hypertrophie und interstitiellen Fibrose führt. Mit Hilfe eines Knockoutmodells wurde bei einem Mausstamm eine Deletionsmutante von allen Xin- Isoformen geschaffen. Ziel dieser Studie war es, die Funktion von Xin auf den Phänotyp im Organismus zu definieren bzw. Unterschiede zum partiellen Knockout darzustellen. XinABC-defizienten Tiere zeigten hier einen verhältnismäßig milden Phänotyp: Herzgewicht, das Verhältnis von Herzgewicht zu Tibialänge und Organmaße zeigten keine Abweichung vonWildtypmäusen. In jungen XinABC- defizienten Mäusen zeigte sich eine verstärkte perivaskuläre Fibrose der Koronargefäße, die sich jedoch im Alter zurückbildet. Aufallende Unterschiede wurden auf ultrastruktureller Ebene an isolierten Kardiomyozyten beobachtet: XinABC-defizienten zeigten eine sigfnifikant erhöhte Anzahl von nicht- terminal, längslateral der Zelle lokalisierten Glanzstreifenstrukturen. In Kontraktiliätsuntersuchungen wiesen isolierte Kardiomyozyten ohne elektrische Stimulation eine erhöhte Ruhesarkomerlänge auf. Die Verkürzungsdauer war generell erniedrigt, während eine verringerte Verkürzungsamlitude nur bei niedrigen Stimulationsfrequenzen (0,5 und 1 Hz) gemessen wurde. Bei Stimulationen über 4 Hz kontrahierten und relaxierten die XinABC-defizienten Zellen signifikant schneller. In Kontraktilitätsuntersuchungen von einzelnen Skelettmuskeln zeigte der M. soleus der XinABC-defizienten Mäuse eine erhöhte Initialkraft und schnellere Kontraktionsgeschwindigkeiten bei allen applizierten Frequenzen im Vergleich zum M. soleus der Wildtypmäuse. Diese Unterschiede waren beim M. extensor digitalis longus nicht vorhanden. Im Vergleich der beiden Mausmutanten stellte sich für das vollständige Fehlen der Isoformen XinA bis XinC ein verhältnismäßig milderer Phänotyp im Herz heraus als erwartet. Anscheinend hat das noch vorhandene XinC in der partiellen Mutante einen erheblichen Einfluss auf den Hypertrophiegrad der Herzen.
Xin is an actin-binding protein which is expressed in striated muscle and cardiac muscle of vertebrates. It is implicated to play a crucial role in muscle regeneration and embryonic cardiac morphogenesis. According to an earlier publication, a partial Xin gene ablation leads to hypertrophied hearts and interstitial fibrosis. A mouse model with a full deletion of the Xin gene was generated. Aim of this study was to characterize this mouse model an thus the impact of Xin on the cardiac phenotype and to point out possible differences of both genotypes in contrast. XinABC-deficient mice showed a very mild phenotype: heart weight, heart weight to tibia length ratios and cardiac dimensions were not altered. Increased perivascular fibrosis was only found in hearts of young XinABC-deficient mice. Striking di erences were revealed in isolated cardiomyocytes: XinABC-deficient cells demonstrated a significantly increased number of nonterminally localized ID-like structures. Furthermore, resting sarcomere length was increased, sarcomere shortening, peak shortening at 0,5-1 Hz, and the duration of shortening were decreased and shortening and relengthening velocities were accelerated at frequencies above 4 Hz in XinAB- deficient cardiomyocytes. Contractility measurements of isolated skeletal muscles revealed significant di erences in initial force and contraction velocity in the M. soleus of XinABC-deficient mice at all applied frequencies. This could not be shown for the M. extensor digitalis longus. Total Xin deficiency leads to topographical ID alterations, premature fibrosis and subtle changes in contractile behaviour; this is a milder cardiac phenotype than that observed in XinABdeficient mice, which still can express XinC. Together with the finding that XinC is detected solely in cardiomyopathic human tissues (Otten et al., 2010), it suggests that its expression is responsible for the stronger dominant phenotype in XinAB-deficient mice. Furthermore, it hints that XinC may be part of the development of human cardiac hypertrophy.
