Investigation of Structure-Reactivity Relationships of Arylpalladium Complexes in Transmetalations with Arylzinc Reagents: Competition experiments with isolated, differently substituted arylpalladium complexes and arylzinc reagents have been performed to investigate the electronic influences of the arylpalladium intermediate on the transmetallation in Negishi cross-coupling reactions, which is the least understood step, compared to other transmetalations in related cross-coupling reactions (e.g. Suzuki, Stille, Sonogashira etc.). In transmetalation experiments with competing complexes cis-[(dppe)Pd(Ar)I] and different arylzinc halides the reactions were faster the more electron-donating the substituent, which resulted in negative Hammett reaction constants ρobs. The Hammett constant becomes more negative with more Lewis acidic arylzinc reagents (except with diphenylzinc), but becomes less negative (approaching zero) with an excess of ZnCl¬2, while addition of LiCl did not affected the Hammett constant. Interestingly, if tmeda was added, the Hammett constant was less negative, however addition of dppe ligand resulted in a slightly more negative value. Using other bisphosphine-ligated arylpalladium complexes (PPh3, dppf, dppe), the Hammett constant becomes less negative with increasing steric demand of the phosphine ligand (cone and bite angle), as well as for the corresponding bromide complexes. In contrast, using T-shaped and coordinatively unsaturated complexes [(PtBu)3Pd(Ar)Br], a positive Hammett parameter was obtained. Competition experiments with competing ester-substituted arylpalladium bromide complexes, coordinated by different phosphine ligands, imply the following reactivity trend regarding the nature of the phosphine: PtBu3 > XPhos > PPh3 > dppe > P(o-tol)3 > dppf. The observed reactivity trends indicate an associative ligand substitution, which proceeds via an intermediate adduct of the complex and the arylzinc reagents. DFT calculations suggest a three-membered cyclic intermediate, which is formed after passing intermediate structures with weak interactions between zinc and the halide ligand of the palladium complex. These calculated interactions are stronger for arylpalladium complexes with electron-donating substituents, which is in agreement with the experimentally observed reactivity trends. Palladium-Catalyzed Directed Halogenations of Bipyridine N-Oxides: Although many procedures have been reported for transition metal- catalyzed directed ortho-halogenations of benzenes using different nitrogen- and oxygen-containing directing groups, examples for halogenations of heteroarenes are rare. In particular 2,2ʹ-bipyridines are challenging substrates, because a stabile, unreactive N,Nʹ-chelate complex would be formed with the transition metal. To circumvent the undesired catalyst binding, we masked one pyridyl nitrogen as an N-oxide, while the second pyridyl nitrogen directs the catalyst for C-H bond cleavage at the C3 position. Using N-halosuccinimides (NXS) as halogen source, C3-brominated and chlorinated bipyridine N-oxides were obtained in high yields and regioselectivity. The regioselectivity changed when using C6ʹ-substituted bipyridine N-oxides to give C3ʹ-halogenated products. Here, the coordination of the catalyst to the pyridyl ring is sterically unfavored, allowing the weaker N-oxide coordination to direct the functionalization. Mechanistic investigations with isolated dinuclear cyclometalated palladium(II) intermediates support a Pd(II)/Pd(III) catalytic cycle previously proposed for related halogenations. The halogenated products can be easily deoxygenated by using PX3 or used as versatile synthetic intermediates. For instance, using 6-methyl-3-bromobipyridine N-oxide, the Caerulomycins G (15% over 6 steps form 2-picoline N–oxide) and Caerulomycinonitrile C (5.4% over 8 steps) could be synthesized for the first time, besides Caerulomycin C (7.8% over 8 steps). The main advantage of the syntheses is that it avoids lithiation/halogenation sequences, which are typically involved in reported syntheses of Caerulomycin C. Mechanistic Investigations of the Direct Arylation of Pyridine N-Oxides with Bromoarenes: The palladium-catalyzed direct arylation of pyridine N-oxides with 2-bromopyridine provides bipyridine N-oxides typically in lower yields compared to the corresponding reactions using bromobenzenes as electrophiles. Because this observation cannot be explained by the findings of previous mechanistic investigations, which concern the reactions with bromobenzenes, we performed additional mechanistic experiments. The results revealed that the catalyst (resting state) decomposes faster in arylations with bromopyridine, which is due to disproportionation of the pyridylpalladium(II) intermediate resulting in 2,2ʹ-bipyridine. The pyridylpalladium(II) complex was identified as a phosphine-free pyridyl-bridged dimer ligated by an additional 2-bromopyridine. The poor thermal stability of this intermediate is the reason for the low yields in the arylation reactions, because (1.) this process irreversibly consumes the limiting substrate, and (2.) thereby formed 2,2ʹ- bipyridine inhibits the active catalyst for C-H bond activation by blocking the required vacant coordination site. Initial attempts to find reaction conditions, which suppress the undesired side reaction, showed that lowering the reaction temperature from 120 °C to 80 °C leads to improved yields, however, requires longer reaction times.
Untersuchung von Struktur-Reaktivitäts-Beziehungen von Arylpalladiumkomplexen in Transmetallierungen mit Arylzinkreagenzien: Konkurrenzexperimente mit isolierten, unterschiedlich substituierten Arylpalladiumkomplexen und Arylzinkreagenzien wurden durchgeführt, um die elektronischen Einflüsse des Arylpalladiumintermediats in der Transmetallierung der Negishi- Kreuzkupplungsreaktion, welche im Vergleich zu Transmetallierungen ähnlicher Kreuzkupplungsreaktionen (z. B. Suzuki, Stille, Sonogashira usw.) der am wenigsten verstandene Schritt ist, zu untersuchen. In Transmetallierungsexperimenten mit konkurrierenden Komplexen cis-[(dppe)Pd(Ar)I] und unterschiedlichen Arylzinkhalogeniden waren die Reaktionen mit elektronenschiebenden Substituenten schneller, was sich durch eine negative Hammettreaktionskonstante ausdrückte. Die Hammettkonstante wurde negativer mit Lewis-saureren Arylzinkreagenzien (mit Ausnahme von Diphenylzinc), aber wurde weniger negativ (gegen null strebend) mit einem Überschuss von ZnCl2, während die Zugabe von LiCl die Hammettkonstante nicht beeinflusste. Interessanterweise war die Hammettkonstante weniger negativ wenn tmeda hinzugefügt wurde, jedoch führte die Zugabe von dppe zu einem etwas negativeren Wert. Mit anderen bisphosphinkoordinierten Arylpalladiumkomplexen (PPh3, dppf, dppe) wurde die Hammettkonstante weniger negativ mit zunehmenden sterischen Anspruch des Phosphinliganden (Kegel- und Bisswinkel), sowie auch für die entsprechenden Bromidkomplexe. Im Gegensatz dazu, mit T-förmigen und koordinativ ungesättigten Komplexen [(PtBu)3Pd(Ar)Br] wurde eine positive Hammettkonstante erhalten. Konkurrenzexperimente mit konkurrierenden, estersubstituierten Arylpalladiumkomplexen mit unterschiedlichen Phosphinliganden zeigten den folgenden Reaktivitätstrend betreffend der Natur des Phosphinliganden: PtBu3 > XPhos > PPh3 > dppe > P(o-tol)3 > dppf. Die beobachteten Reaktivitätstrends deuten auf einen assoziativen Ligandenaustausch, welcher über ein intermediäres Addukt des Komplexes und des Arylzinkreagenzes verläuft. DFT-Berechnungen ergaben ein dreigliedrig zyklisches Intermediat, welches beim Durchlaufen intermediärer Strukturen mit schwachen Wechselwirkungen zwischen Zink und dem Halogenidliganden des Palladiumkomplexes gebildet wird. Diese berechneten Wechselwirkungen sind stärker für Arylpalladiumkomplexe mit elektronenschiebenden Substituenten, was in Übereinstimmung mit den experimentell beobachteten Reaktivitättrends ist. Palladiumkatylisierte dirigierte Halogenierungen von Bipyridin-N-Oxiden: Obwoh viele Vorschriften für übergangsmetallkatalysierte dirigierte ortho- Halogenierungen von Benzolen mit unterschiedlichen stickstoff- und sauerstoffhaltigen dirigierenden Gruppen berichtet worden sind, sind Beispiele für Halogenierungen von Heteroaromaten selten. Insbesondere sind 2,2ʹ- Bipyridine anspruchsvolle Substarte, weil ein stabiler, unreaktiver N,Nʹ- Chelatkomplex mit dem Übergangsmetall gebildet würde. Um die ungewünschte Katalysatorbindung zu umgehen, haben wir einen Pyridylring als N-Oxid maskiert, während der zweite Pyridylring den Katalysator für die C-H-Bindungsspaltung in die C3-Position dirigiert. Mit N-Halosuccinimiden (NXS) als Halogenquelle wurden C3-bromierte und -chlorierte Bipyridin-N-oxide in hohen Ausbeuten und Regioselektivitäten erhalten. Die Regioselektivität änderte sich mit C6ʹ-substituierten Bipyridin-N-oxiden und gab C3ʹ- halogenierte Produkte. Hier ist die Koordination des Katalysators am Pyridylring sterisch ungünstig, was die Bindung am schwächer koordinierenden N-Oxid ermöglicht, um die Funktionalisierung zu dirigieren. Mechanistische Untersuchungen mit isolierten zweikernigen cyclometallierten Palladium(II)-intermediaten unterstützen einen Pd(II)/Pd(III)-Katalysezyklus, welcher zuvor für verwandte Halogenierungen vorgeschlagen wurde. Die halogenierten Produkte können einfach deoxygeniert werden mit PX3 oder als vielfältig synthetisches Intermediat verwendet werden. Zum Beispiel konnten mit 6-Methyl-3-brombipyridin-N-oxid das Caerulomycin G (15% über 6 Stufen vom 2-Picolin-N-oxid) und Caerulomycinonitril C (5.4% über 8 Stufen) zum ersten Mal synthetisiert werden, sowie auch Caerulomycin C (7.8% über 8 Stufen). Die hauptsächliche Herausforderung der Synthesen war die Vermeidung von Lithiierung/Halogenierungssequenzen, welche typisch für die existierenden Synthesen für Caerulomycin C sind. Mechanistische Untersuchungen der Direkten Arylierung von Pyridin-N-Oxiden mit Bromaromaten: Die palladiumkatalysierte direkten Arylierung von Pyridin-N-oxiden mit 2-Brompyridin ergeben Biypridin-N-oxide typischerweise in niedrigeren Ausbeuten im Vergleich zu den entsprechenden Reaktionen mit Brombenzolen als Elektrophile. Weil diese Beobachtung nicht mit den Befunden früherer mechanistischer Untersuchungen erklärt werden kann, führten wir zusätzliche mechanistische Experimente durch. Die Ergebnisse deckten auf, dass der Katalysator (-ruhezustand) schneller zerfällt in Arylierungen mit Brompyridin aufgrund der Disproportionierung des Pyridylpalladium(II)-intermediates, was in 2,2ʹ-Bipyridin resultiert. Der Pyridylpalladium(II)complex wurde als phosphinfreies pyridylverbrückendes Dimer, was mit einem zusätzlichen 2-Brompyridin koordiniert ist, identifiziert. Die niedrigere thermische Stabilität dieses Intermediates ist der Grund für die niedrigen Ausbeuten der Arylierungsreaktionen, weil (1.) dieser Prozess irreversibel das limitierende Substrat verbraucht, und (2.) das dabei gebildete 2,2ʹ-Bipyridin den aktiven Katalysator bei der C-H-Bindungsaktivierung durch Blockierung der erforderlichen freien Koordinationsstelle inhibiert. Erste Versuche Reaktionsbedingungen zu finden, welche die unerwünschte Nebenreaktion unterdrücken, zeigten, dass eine Verringerung der Reaktionstemperatur von 120 °C auf 80 °C zu verbesserten Ausbeuten führt, jedoch längere Reaktionszeiten erfordert.
