In the formulation of controlled drug delivery systems the main goal is to obtain zero-order release kinetics in order to achieve constant plasma or tissue levels. This is, however, one of the challenges in the development of parenteral biodegradable implants based on poly(lactide-co-glycolide) (PLGA). PLGA implants commonly show a tri-phasic drug release profile due to drug diffusion and heterogeneous polymer degradation. Therefore, the purpose of this study was to modulate the drug release pattern from PLGA implants with special emphasis on the reduction of the initial burst release. However, releasing pharmaceutical substances at a constant rate may not be the optimal manner of delivery for all therapeutics. Thus, the aim of work was also to develop biodegradable implants with pulsatile drug release profiles and with the possibility to predict and vary the lag time before the onset of drug release. In this study, the focus was not only on the variation of formulation parameters but as well on the process parameters to modify the initial burst release as well as the entire drug release profile. For this purpose, dexamethasone sodium phosphate loaded PLGA implants were prepared using a twin-screw extruder. By increasing the extrusion temperature and decreasing screw speed extrudates of higher density were obtained due to the reduction of die swell and the prevention of cracks formation. However, under these extrusion conditions, the material is exposed to a high temperature for a longer time. Alternatively, the feasibility of reducing the implant’s surface porosity by a short-term curing at relatively low temperatures when compared to the process temperatures was investigated. This is of great interest with respect to the reduction of the initial burst release of thermolabile hydrophilic drugs. The effect of curing temperature, time and relative humidity was evaluated. The effect of solubility of the embedded drug in PLGA hot-melt extruded matrices was further examined. Highly soluble dexamethasone sodium phosphate and slightly soluble prednisone were used as the model drugs. With increasing dexamethasone sodium phosphate loading from 10% to 30% the initial burst release, swelling ability, water uptake, mass loss and polymer degradation were increased when compared to blank PLGA implants. In contrast, with increasing prednisone loading, slower drug release, water uptake, mass loss and polymer degradation were observed. Moreover, dexamethasone sodium phosphate implants retained their shape and integrity despite accelerated polymer degradation. This could be explained by the presence of slow degrading region at the surface, which suddenly disintegrated completely, indicating a bulk erosion process. Prednisone implants, on the other hand, gradually decreased in size after a slight initial swelling, but the shape remained unchanged. This implied a surface erosion process. The study clearly proved that drugs of different solubility, particularly at higher loadings, were able to alter PLGA matrix properties regarding its hydrophilicity, extent and mechanism of polymer degradation and erosion. Spray coating with a drug-free PLGA polymer layer was proposed as an effective tool for modulation of drug release from PLGA 502 H extruded implants loaded with a high content of drugs of different solubility. The special emphasis was on the reduction of the extremely high initial burst release of dexamethasone sodium phosphate and the elimination of the multi-phasic prednisone release profile from PLGA 502 H implants. The study further comprises the formulation of PLGA coated reservoir implants consisting of high drug-loaded compressed cores and drug-free polymeric shells. The incorporation of 50% of the slightly soluble model drug prednisone in the biodegradable reservoir system based on PEG cores and coated with PLGA or PLA as rate-controlling layer provided a continuous drug delivery lasting from weeks up to several months. Zero-order prednisone release was adjustable by the choice of core preparation method, core and coating material as well as coating level. For the highly soluble model drug dexamethasone sodium phosphate, systems with compressed cores based on calcium hydrogen phosphate and coated with PLGA offered the ability for pulsatile drug delivery. These implants provided adjustable lag times from days up to weeks before drug release was initiated. Drug loading, coating level of biodegradable polymer as well as the type of PLGA played an important role in tailoring the duration of the lag phase. In addition to controlled drug release the system offers several other advantages. Direct compression is a simpler core preparation process in compared to hot melt extrusion and more suitable for thermosensitive drugs. Profitability is increased due to only a thin layer of PLGA or PLA coating necessary to retard the drug release, whereas the core is based on calcium hydrogen phosphate or polyethylene glycol, the biocompatible and less expensive excipients. Furthermore, potential drug instabilities caused by the acidic microclimate upon PLGA degradation are omitted. In conclusion, the study provided a solution for the reduction of the initial burst release of highly soluble drugs from PLGA hot- melt extruded implants by manipulation of process and formulation parameters. This study also demonstrated the potential of a thin sprayed PLGA layer in controlling the drug release from the biodegradable reservoir systems loaded with a high content of different water soluble drugs. Finally, zero-order and pulsatile drug release kinetics were successfully achieved.
Das Hauptziel bei der Formulierung von Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung, um dadurch konstante Wirkstoffspiegel in Plasma und Gewebe zu erzielen. Dies ist eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung von parenteralen, bioabbaubaren Implantaten, welche auf Polylactid-co-Glycolid (PLGA) basieren. PLGA- Implantate weisen aufgrund der Wirkstoffdiffusion und der heterogenen Polymerdegradation normalerweise ein dreiphasiges Freisetzungsprofil auf. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, die Wirkstofffreisetzung aus PLGA-Implantaten zu modulieren. Der Schwerpunkt lag dabei speziell auf der Reduktion des initialen Bursts. Eine konstante Freisetzungsrate ist aber nicht für alle Arzneistoffe optimal. Daher war eine weitere Zielsetzung bei dieser Arbeit, die Entwicklung von bioabbaubaren Implantaten mit pulsatilen Freisetzungsprofilen, bei welchen die Lag-Zeit vor der Wirkstofffreisetzung vorhergesagt und variiert werden kann. Der Fokus dieser Arbeit lag nicht nur auf den Formulierungsparametern, sondern auch auf den Prozessparametern, um durch deren Veränderung sowohl den initialen Burst wie auch das ganze Freisetzungsprofil zu beeinflussen. Zu diesem Zweck wurden PLGA-Implantate mit Dexamethason-Natriumphosphat mit einem Zweischneckenextruder hergestellt. Wenn die Prozesstemperatur erhöht und die Drehzahl reduziert wurden, wurden durch die Reduzierung der Extrudatausdehnung und das Verhindern von Rissbildungen Extrudate mit höherer Dichte erhalten. Jedoch ist das Material bei der Extrusion unter diesen Bedingungen über einen längeren Zeitraum einer hohen Temperatur ausgesetzt. Alternativ dazu wurde daher untersucht, ob die Oberflächenporosität der Implantate auch durch ein kurzes Tempern reduziert werden kann. Beim Tempern sind die Temperaturen im Vergleich zu den Prozesstemperaturen bei der Extrusion relativ niedrig. Dies ist von großem Interesse für das Reduzieren des initialen Bursts von thermolabilen, hydrophilen Wirkstoffen. Es wurde untersucht, welchen Einfluss Temperatur, Dauer und relative Luftfeuchtigkeit bei der Temperung haben. Der Effekt der Löslichkeit des Wirkstoffs, welcher durch Schmelzextrusion in eine PLGA-Matrix eingebettet ist, wurde weiter untersucht. Das leicht lösliche Dexamethason- Natriumphosphat und das schwer lösliche Prednison wurden dabei als Modellarzneistoffe verwendet. Eine Erhöhung des Dexamethason-Natriumphosphat- Gehaltes von 10% auf 30% erhöhte den initialen Burst, die Quellfähigkeit, die Wasseraufnahme, den Massenverlust und den Polymerabbau im Vergleich zu wirkstofffreien PLGA-Implantaten. Im Gegensatz dazu war bei einer Erhöhung der Prednison-Beladung eine Verlangsamung der Freisetzung, der Wasseraufnahme, des Massenverlustes und des Polymerabbaus zu beobachten. Außerdem behielten die Implantate mit Dexamethason-Natriumphosphat ihre Form und Integrität trotz des beschleunigten Polymerabbaus. Dies kann damit erklärt werden, dass es an der Oberfläche einen Bereich mit langsamem Abbau gibt, welcher dann auf einmal komplett zerfällt und auf einen Bulkerosionsprozess schließen lässt. Im Unterschied dazu nahm die Größe der Prednison-Implantate nach einer leichten, anfänglichen Quellung kontinuierlich ab, während sich ihre Form nicht veränderte. Dies deutet auf eine Oberflächenerosion hin. Die Untersuchung bestätigte eindeutig, dass Wirkstoffe unterschiedlicher Löslichkeit – insbesondere bei höheren Beladungen – die Eigenschaften der PLGA-Matrix hinsichtlich Hydrophilie sowie Mechanismus und Ausmaß des Polymerabbaus und der Polymererosion beeinflussen können. Eine Sprühbeschichtung mit einer wirkstofffreien PLGA-Polymerschicht wurde vorgeschlagen als effektives Mittel für die Modulierung der Wirkstofffreisetzung aus PLGA 502 H-Extrudatimplantaten mit einer hohen Beladung mit Wirkstoffen unterschiedlicher Löslichkeit. Der Fokus lag dabei auf der Reduzierung des extrem hohen initialen Bursts von Dexamethason-Natriumphosphat und der Vermeidung von multi-phasischen Freisetzungsprofilen von Prednison in PLGA 502 H-Implantaten. Weiterhin beinhaltete die Studie die Formulierung von PLGA- beschichteten Reservoir-Implantaten, die aus verpressten Kernen mit hoher Wirkstoffbeladung und einer wirkstofffreien Polymerschicht bestanden. Das Einarbeiten von 50% schwer löslichem Prednison in bioabbaubare Reservoirsysteme, bestehend aus einem PEG-Kern mit einer PLGA- oder PLA- Ummantelung zur Regulierung der Freisetzungsrate, resultierte in einer kontinuierlichen Wirkstofffreisetzung über Wochen bis hin zu mehreren Monaten. Die Freisetzung nullter Ordnung von Prednison konnte durch die Auswahl der Herstellungsmethode für den Kern, des Kern- und Beschichtungsmaterials und des Beschichtungsgrades eingestellt werden. Für die leicht lösliche Modellsubstanz Dexamethason-Natriumphosphat stellten Systeme mit einem verpressten Kern aus Calciumhydrogenphosphat, die mit PLGA beschichtet waren, eine Möglichkeit dar, um eine pulsatile Wirkstofffreisetzung zu erzielen. Diese Implantate boten einstellbare Lag-Zeiten von Tagen bis Wochen, bevor die Wirkstofffreisetzung einsetzte. Die Wirkstoffbeladung, der Beschichtungsgrad mit bioabbaubarem Polymer sowie der PLGA-Typ spielten bei der Modulierung der Dauer der Lag- Phase eine wichtige Rolle. Zusätzlich zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung bietet das System einige weitere Vorteile. Im Vergleich zur Schmelzextrusion stellt die Direktverpressung einen einfachen Herstellungsprozess dar, welcher zudem besser für hitzeempfindliche Wirkstoffe geeignet ist. Außerdem wird die Wirtschaftlichkeit optimiert, da lediglich eine dünne PLGA- oder PLA- Ummantelung zur Freisetzungsverzögerung benötigt wird, wohingegen der Kern auf den Materialien Calciumhydrogenphosphat oder Polyethylenglykol basiert. Diese sind ebenfalls biokompatibel, gleichzeitig aber deutlich günstiger. Hinzu kommt, dass potentielle Wirkstoffinstabilitäten, die durch das saure Mikroklima aufgrund des PLGA-Abbaus hervorgerufen werden können, wegfallen. Insgesamt lieferte die Studie einen Lösungsansatz für die Reduzierung des initialen Bursts von leicht löslichen Wirkstoffen aus PLGA-Schmelzextrudaten durch die Variation der Herstellungs- und Formulierungsparameter. Die Studie zeigte auch das Potenzial einer dünnen, aufgesprühten PLGA-Ummantelung, um die Freisetzung aus bioabbaubaren Reservoirsystemen mit hoher Wirkstoffbeladung zu kontrollieren für Wirkstoffe mit unterschiedlicher Löslichkeit. Freisetzungskinetiken nullter Ordnung und Freisetzungsprofile pulsatiler Art konnten erfolgreich entwickelt werden.
