dc.contributor.author
Schanze, Nancy
dc.date.accessioned
2018-06-07T14:39:01Z
dc.date.available
2017-10-19T09:25:07.399Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/201
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4405
dc.description.abstract
3-Iodthyronamin (3-T1AM) ist ein in Menschen und Nagern endogener
Schilddrüsenhormon (SDH)-Metabolit, der in murinem Darmgewebe durch
Decarboxylierung und Deiodierung aus T4 gebildet werden kann. Die einmalige
Injektion von 50 mg/kg 3-T1AM führt unter anderem zu Bradykardie und
Hypothermie in Mäusen und Hamstern. Diese Effekte sind den Wirkungen eines
Überschusses an klassischem SDH T3 entgegengesetzt. Es wurde außerdem gezeigt,
dass dieselbe 3-T1AM-Dosis in Ratten Plasma T4 und TSH supprimiert, also mit
der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen (HPT)-Achse interferiert. Die
Hypothese dieser Doktorarbeit ist, dass 3-T1AM durch direkte Wirkung auf die
Schilddrüse (SD) an der Feinregulation der SDH-Homöostase beteiligt ist.
Männlichen C57BL/6 Mäusen wurden 7 d lang täglich 5 mg/kg 3-T1AM oder die
entsprechende Lösungsmittelmenge intraperitoneal appliziert. Die mRNA-
Expression der SDH-Synthesegene Natrium-Iodid-Symporter (Nis), Thyreoglobulin
und Pendrin waren nach 3-T1AM-Behandlung vermindert, was potenziell zu
eingeschränkter SDH-Biosynthese führen kann. Eine Beteiligung der HPT-Achse
konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Dies wurde an unveränderter
Expression T3-responsiver Gene, die in die Regulation der HPT-Achse involviert
sind, und unveränderten SDH-Serumkonzentrationen festgemacht. Eine
funktionelle Auswirkung der 3-T1AM-Behandlung auf die SD trotz unveränderter
zirkulierender SDH im Serum wurde in der Vergrößerung der SD-Follikellumina
sichtbar. Versuche mit dem Iod-freien 3-T1AM-Metaboliten T0AM zeigen, dass
dieser unter gleichen Behandlungsbedingungen ein eigenes Wirkprofil in Mäusen
besitzt, jedoch auch thyroidale Genexpression und Morphologie beeinflusst. In
vitro Studien in PCCL3 Rattenthyreozyten ergänzen die Befunde der Mausstudien.
3-T1AM wird von PCCL3 Zellen aufgenommen und verstoffwechselt. Die
entstandenen Metaboliten T0AM und 3-Iodthyroessigsäure (3-TA1) wurden von den
Zellen in das Zellkulturmedium sezerniert. Sowohl Nis-Expression als auch
Funktion in Form von Iodidaufnahme wurden durch 3-T1AM in PCCL3 Zellen
vermindert. Auch eine partielle Inhibition der Dio1-Aktivität, sowie der
Glucoseverwertung wurden beobachtet. Mechanistisch konnte 3-T1AM-Signalgebung
über adrenerge oder Taar1-vermittelte cAMP-Modulation in diesem Modell
weitgehend ausgeschlossen werden, während ein starker 3-T1AM-abhängiger
Anstieg intrazellulären Calciums beobachtet wurde. T0AM könnte den
inhibitorischen Effekt von 3-T1AM auf Nis in PCCL3 Zellen (teilweise)
vermitteln. Zusammenfassend hat 3-T1AM das Potenzial auf mehreren Ebenen mit
der SDH-Biosynthese zu interferieren und so die SDH-Homöostase durch direkte
Wirkung auf die SD zu regulieren. Ein in vitro Modell funktioneller SD-
Follikel aus murinen embryonalen Stammzellen, das 2012 entwickelt wurde, wurde
im Rahmen der Doktorarbeit erlernt und im Labor etabliert. In diesem Modell
soll in zukünftigen Studien die direkte Wirkung von 3-T1AM auf die SDH-
Biosynthese untersucht werden.
de
dc.description.abstract
3-Iodothyronamine (3-T1AM) is an endogenous thyroid hormone (TH) metabolite in
humans and rodents, which can be formed in murine intestinal tissue by
decarboxylation and deiodination from T4. A single injection of 50 mg/kg
3-T1AM leads to bradycardia and hypothermia in mice and Djungarian hamsters.
These effects are opposite to the effects of an excess of the classic TH T3.
It has also been demonstrated that the same 3-T1AM dose suppresses plasma T4
and TSH in rats, indicating interference with the hypothalamus pituitary
thyroid (HPT) axis. The hypothesis of this doctoral thesis is that 3-T1AM is
involved in the fine tuning of the TH homeostasis by direct action on the
thyroid gland. Male C57BL/6 mice were intraperitoneally injected with 5 mg/kg
3-T1AM or the corresponding amount of solvent for 7 d daily. The mRNA
expression of the TH synthesis genes sodium iodide symporter (Nis),
thyroglobulin, and pendrin were reduced after 3-T1AM treatment, potentially
leading to reduced TH biosynthesis. However, no involvement of the HPT axis
was observed. This was attributed to unchanged expression of T3 responsive
genes involved in the regulation of the HPT axis and unaltered TH serum
concentrations. A functional effect of 3-T1AM treatment on the thyroid despite
unchanged circulating TH was observed in the enlargement of thyroid follicular
lumina. Experiments with the iodine-free 3-T1AM metabolite T0AM show that the
latter exerts its own activity profile in mice under the same treatment
conditions, but also affects thyroid gene expression and morphology. The
findings of the mouse studies were complemented with in vitro studies in PCCL3
rat thyrocytes. 3-T1AM is taken up by PCCL3 cells and is intracellularly
metabolized. The resulting metabolites T0AM and 3-iodothyroacetic acid (3-TA1)
were secreted from the cells into the cell culture medium. Both, Nis
expression and function in the form of iodide uptake were reduced by 3-T1AM in
PCCL3 cells. A partial inhibition of Dio1 activity as well as glucose
utilization were also observed. Mechanistically, 3-T1AM signaling via
adrenergic or Taar1-mediated cAMP modulation could be largely excluded in this
model, whereas a strong 3-T1AM-dependent increase in intracellular calcium was
observed, which needs to be further characterized. T0AM could (partially)
mediate the inhibitory effect of 3-T1AM on Nis in PCCL3 cells. In summary,
3-T1AM has the potential to interfere with the TH biosynthesis machinery at
several levels and thus regulate the TH homeostasis by direct action on the
thyroid gland. An in vitro model of functional thyroid follicles from murine
embryonic stem cells, which was published in 2012, was implemented within the
framework of the doctoral thesis and established in the laboratory. In this
model, the direct effect of 3-T1AM on TH biosynthesis will be investigated in
future studies.
en
dc.format.extent
XIV, 126 Seiten, Seite XIV-XVII
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
3-iodothyronamine
dc.subject
thyroid hormone
dc.subject
sodium/iodide symporter
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::572 Biochemie
dc.title
Die Rolle des Schilddrüsenhormonmetaboliten 3-Iodthyronamin in der Regulation
der Schilddrüsenhormonhomöostase
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Josef Köhrle
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Sigmar Stricker
dc.date.accepted
2017-09-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105687-1
dc.title.translated
Role of the thyroid hormone metabolite 3-iodothyronamine in the regulation of
the thyroid hormone homeostasis
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105687
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022502
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access