id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "520e006a-8d40-4320-8033-f75ddc3def21","fub188/14","Schanze, Nancy","Prof. Dr. Josef Köhrle","Prof. Dr. Sigmar Stricker","w","2017-09-22","2018-06-07T14:39:01Z","2017-10-19T09:25:07.399Z","2017","3-Iodthyronamin (3-T1AM) ist ein in Menschen und Nagern endogener Schilddrüsenhormon (SDH)-Metabolit, der in murinem Darmgewebe durch Decarboxylierung und Deiodierung aus T4 gebildet werden kann. Die einmalige Injektion von 50 mg/kg 3-T1AM führt unter anderem zu Bradykardie und Hypothermie in Mäusen und Hamstern. Diese Effekte sind den Wirkungen eines Überschusses an klassischem SDH T3 entgegengesetzt. Es wurde außerdem gezeigt, dass dieselbe 3-T1AM-Dosis in Ratten Plasma T4 und TSH supprimiert, also mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen (HPT)-Achse interferiert. Die Hypothese dieser Doktorarbeit ist, dass 3-T1AM durch direkte Wirkung auf die Schilddrüse (SD) an der Feinregulation der SDH-Homöostase beteiligt ist. Männlichen C57BL/6 Mäusen wurden 7 d lang täglich 5 mg/kg 3-T1AM oder die entsprechende Lösungsmittelmenge intraperitoneal appliziert. Die mRNA- Expression der SDH-Synthesegene Natrium-Iodid-Symporter (Nis), Thyreoglobulin und Pendrin waren nach 3-T1AM-Behandlung vermindert, was potenziell zu eingeschränkter SDH-Biosynthese führen kann. Eine Beteiligung der HPT-Achse konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Dies wurde an unveränderter Expression T3-responsiver Gene, die in die Regulation der HPT-Achse involviert sind, und unveränderten SDH-Serumkonzentrationen festgemacht. Eine funktionelle Auswirkung der 3-T1AM-Behandlung auf die SD trotz unveränderter zirkulierender SDH im Serum wurde in der Vergrößerung der SD-Follikellumina sichtbar. Versuche mit dem Iod-freien 3-T1AM-Metaboliten T0AM zeigen, dass dieser unter gleichen Behandlungsbedingungen ein eigenes Wirkprofil in Mäusen besitzt, jedoch auch thyroidale Genexpression und Morphologie beeinflusst. In vitro Studien in PCCL3 Rattenthyreozyten ergänzen die Befunde der Mausstudien. 3-T1AM wird von PCCL3 Zellen aufgenommen und verstoffwechselt. Die entstandenen Metaboliten T0AM und 3-Iodthyroessigsäure (3-TA1) wurden von den Zellen in das Zellkulturmedium sezerniert. Sowohl Nis-Expression als auch Funktion in Form von Iodidaufnahme wurden durch 3-T1AM in PCCL3 Zellen vermindert. Auch eine partielle Inhibition der Dio1-Aktivität, sowie der Glucoseverwertung wurden beobachtet. Mechanistisch konnte 3-T1AM-Signalgebung über adrenerge oder Taar1-vermittelte cAMP-Modulation in diesem Modell weitgehend ausgeschlossen werden, während ein starker 3-T1AM-abhängiger Anstieg intrazellulären Calciums beobachtet wurde. T0AM könnte den inhibitorischen Effekt von 3-T1AM auf Nis in PCCL3 Zellen (teilweise) vermitteln. Zusammenfassend hat 3-T1AM das Potenzial auf mehreren Ebenen mit der SDH-Biosynthese zu interferieren und so die SDH-Homöostase durch direkte Wirkung auf die SD zu regulieren. Ein in vitro Modell funktioneller SD- Follikel aus murinen embryonalen Stammzellen, das 2012 entwickelt wurde, wurde im Rahmen der Doktorarbeit erlernt und im Labor etabliert. In diesem Modell soll in zukünftigen Studien die direkte Wirkung von 3-T1AM auf die SDH- Biosynthese untersucht werden.","3-Iodothyronamine (3-T1AM) is an endogenous thyroid hormone (TH) metabolite in humans and rodents, which can be formed in murine intestinal tissue by decarboxylation and deiodination from T4. A single injection of 50 mg/kg 3-T1AM leads to bradycardia and hypothermia in mice and Djungarian hamsters. These effects are opposite to the effects of an excess of the classic TH T3. It has also been demonstrated that the same 3-T1AM dose suppresses plasma T4 and TSH in rats, indicating interference with the hypothalamus pituitary thyroid (HPT) axis. The hypothesis of this doctoral thesis is that 3-T1AM is involved in the fine tuning of the TH homeostasis by direct action on the thyroid gland. Male C57BL/6 mice were intraperitoneally injected with 5 mg/kg 3-T1AM or the corresponding amount of solvent for 7 d daily. The mRNA expression of the TH synthesis genes sodium iodide symporter (Nis), thyroglobulin, and pendrin were reduced after 3-T1AM treatment, potentially leading to reduced TH biosynthesis. However, no involvement of the HPT axis was observed. This was attributed to unchanged expression of T3 responsive genes involved in the regulation of the HPT axis and unaltered TH serum concentrations. A functional effect of 3-T1AM treatment on the thyroid despite unchanged circulating TH was observed in the enlargement of thyroid follicular lumina. Experiments with the iodine-free 3-T1AM metabolite T0AM show that the latter exerts its own activity profile in mice under the same treatment conditions, but also affects thyroid gene expression and morphology. The findings of the mouse studies were complemented with in vitro studies in PCCL3 rat thyrocytes. 3-T1AM is taken up by PCCL3 cells and is intracellularly metabolized. The resulting metabolites T0AM and 3-iodothyroacetic acid (3-TA1) were secreted from the cells into the cell culture medium. Both, Nis expression and function in the form of iodide uptake were reduced by 3-T1AM in PCCL3 cells. A partial inhibition of Dio1 activity as well as glucose utilization were also observed. Mechanistically, 3-T1AM signaling via adrenergic or Taar1-mediated cAMP modulation could be largely excluded in this model, whereas a strong 3-T1AM-dependent increase in intracellular calcium was observed, which needs to be further characterized. T0AM could (partially) mediate the inhibitory effect of 3-T1AM on Nis in PCCL3 cells. In summary, 3-T1AM has the potential to interfere with the TH biosynthesis machinery at several levels and thus regulate the TH homeostasis by direct action on the thyroid gland. An in vitro model of functional thyroid follicles from murine embryonic stem cells, which was published in 2012, was implemented within the framework of the doctoral thesis and established in the laboratory. In this model, the direct effect of 3-T1AM on TH biosynthesis will be investigated in future studies.","XIV, 126 Seiten, Seite XIV-XVII","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/201||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4405","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105687-1","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","3-iodothyronamine||thyroid hormone||Iodine||sodium/iodide symporter||PCCL3","500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::572 Biochemie","Die Rolle des Schilddrüsenhormonmetaboliten 3-Iodthyronamin in der Regulation der Schilddrüsenhormonhomöostase","Role of the thyroid hormone metabolite 3-iodothyronamine in the regulation of the thyroid hormone homeostasis","Dissertation","free","open access","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie","FUDISS_derivate_000000022502","FUDISS_thesis_000000105687"