dc.contributor.author
Möller, Jonas Florian
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:01:50Z
dc.date.available
2011-09-13T09:04:22.288Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1951
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6153
dc.description.abstract
Über 80% der akuten Infektionen mit dem Hepatitis C Virus zeigen einen
chronischen Verlauf. Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C
Virusinfektion mit Peg-Interferon-α und Ribavirin führt je nach HCV-Genotyp in
ca. 50-80% der Patienten zur dauerhaften Viruselimination. Die genauen Gründe
für Erfolg bzw. Versagen der Therapie sind nicht vollständig bekannt. Die CD4
T-Zellfunktion scheint hierbei für die dauerhafte Viruselimination
entscheidend zu sein. Diesbezügliche Untersuchungen weisen jedoch bisher
generell schwache Immunreaktionen der T-Zellen mit teilweise uneinheitlichen
Ergebnissen auf. In der hier durchgeführten Studie wurde die CD4
T-Zellfunktion von Patienten mit chronischer HCV im Therapieverlauf in zwei
Kohorten untersucht. In Kohorte eins wurden 28 Patienten zu Beginn sowie 8-13
Wochen nach Therapiebeginn, in Kohorte zwei 51 Patienten nach beendeter
Therapie sowie 29 therapienaive Patienten untersucht. Die T-Zellfunktion wurde
dabei nach Antigenstimulation mit den HCV-Proteinen Core, NS3, NS4, NS5-4 und
NS5-12 sowie mit SEB anhand der Aktivierungsmarker- und einer evtl.
gleichzeitig vorhandenen TH1 Zytokinexpression durchflusszytometrisch
untersucht. Hierbei wurde neben CD69 als bewährter Aktivierungsmarker
erstmalig die CD154-Expression durch CD4 T-Zellen im Therapieverlauf der
chronischen Hepatitis C untersucht. Die Daten wurden mit dem
Therapieansprechen korreliert. Bei der Auswertung der zytokinexprimierenden
CD4 T-Zellen zeigte sich nach HCV-Antigenstimulation vor und während der
Therapie kein signifikanter Unterschied im Spektrum der erkannten HCV-Proteine
zwischen SR und RL/NR. Insgesamt konnte unter der Therapie seltener eine
Zytokinexpression der CD4 T-Zellen induziert werden. Die niedrige
Zytokinexpressionsrate nach HCV-Antigeninkubation hielt auch nach beendeter
Therapie unabhängig vom Therapieergebnis an. Demgegenüber reagierten spätere
SR während der Therapie auf mehr HCV-Proteine mit einer
Aktivierungsmarkerexpression als vor der Therapie, während spätere NR/RL auf
weniger HCV-Proteine reagierten. Diese gegensätzliche Veränderung war mit
p=0.044 statistisch signifikant. Nach Therapieende verloren sich die
Unterschiede wieder. Insgesamt reagierten CD4 T-Zellen von therapieerfahrenen
Patienten auf weniger HCV-Proteine mit einer Zytokinproduktion als CD4
T-Zellen von therapienaiven Patienten (p=0.051). Bei der unspezifischen
T-Zellstimulation mit SEB zeigte vor Therapiebeginn ein signifikant höherer
Anteil an CD4 T-Zellen von SR eine gleichzeitige Aktivierungsmarker- und
Zytokinexpression als bei NR/RL (p=0.046). Während der Therapie zeigte sich
kein Unterschied, wogegen nach beendeter antiviraler Therapie erneut CD4
T-Zellen von NR/RL signifikant weniger Zytokin nach SEB-Stimulation
exprimierten als SR (p=0.028). Bezüglich der reinen
Aktivierungsmarkerexpression ergab sich nach SEB-Stimulation zu keinem
Therapiezeitpunkt ein signifikanter Zusammenhang mit dem Therapieergebnis.
Unsere Versuche haben gezeigt, dass sich CD154 als Aktivierungsmarker zur
Messung der CD4 T-Zellimmunantwort bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
eignet und die Verwendung gegenüber CD69 für zukünftige Studien von Vorteil
sein könnte. Durch die detaillierte Auswertung der verschiedenen
T-Zellphänotypen deuten unsere Ergebnisse nach HCV-Antigenstimulation
insbesondere auf ein Problem der Zytokinproduktion von CD4 T-Zellen chronisch
HCV-infizierter Patienten hin. Ein Erklärungsansatz bietet die im Rahmen der
chronischen Hepatitis C schon mehrfach diskutierte T-Zellerschöpfung bzw.
Anergie, möglicherweise durch eine dauerhafte Aktivierung antigenspezifischer
CD4 T-Zellen ausgelöst. Auch eine CD4 T-Zellmigration z.B. in die Leber im
Rahmen der antiviralen Therapie ist insbesondere in Zusammenschau mit bereits
veröffentlichten Studien zu diskutieren. Eine unter der Therapie steigende
Anzahl mittels Aktivierungsmarkerexpression erkannter HCV-Antigene ist im
Gegensatz zu einer sinkenden Anzahl erkannter HCV-Antigene ein Hinweis auf ein
positives Therapieergebnis. Die Unterschiede in der Zytokinexpression zwischen
SR und NR/RL nach unspezifischer T-Zellstimulation mit SEB könnten durch
genetische Unterschiede bzw. auf eine HCV-induzierte Vβ-Kettenselektion
bedingt sein. Der Zusammenhang mit dem späteren Therapieergebnis sollte in
weiteren Studien untersucht werden. Für einen allgemein hemmenden Einfluss
viraler RNA auf das Immunsystem liegen keine eindeutigen Hinweise vor.
de
dc.description.abstract
Background/Aims: CD4 T-cell function is crucial for the eradication of HCV and
insufficient function is found in chronic carriers. The monitoring of T-cell
responses is complicated by the scarcity of antigen-specific T-cells and by
the relative inefficiency of virus-specific T-cells to produce effector
cytokines. Methods: We analyzed CD4 T-cell responses of patients with chronic
or resolved HCV infection in the course of antiviral therapy with peg-
interferon-a and ribavirin. T-cell responses were measured by detecting
expression of CD154 or CD69 and Th1 cytokines after stimulation with
recombinant HCV proteins and were correlated to pre-treatment status and
outcome of therapy. Results: Stronger cytokine positive T-cell responses were
observed in treatment naïve versus experienced patients while the outcome of a
preceding therapy regimen did not influence T-cell responses. During antiviral
therapy, an increase in CD154+cytokine- T-cell activity was associated with
response to treatment while a decrease was observed in non-responders.
Stronger antigen-independent activity of activationmarker+cytokine+ T-cells
was also observed in responders than in non-responders before and after
antiviral therapy. Conclusions: CD154 as a marker of antigen-specific
activation of CD4 T-cells is a suitable tool for the analysis of T-cell
responses in patients with HCV infection since cytokine producing cells are
diminished during treatment. There is evidence for exhaustion concerning
cytokine production in CD4 T-cells of chronically HCV-infected patients. In
patients with negative therapy outcome activationmarker+ CD4 T-cells are less
frequently generated after incubation with HCV-Proteins either because of an
anergic type of T-cell status or because of antigenspecific T-cell reduction
due to T-cellmigration or cell death.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
T-cell response
dc.subject
antiviral therapy
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Analyse der CD4 T-Zell Immunantwort gegen HCV-Proteine bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C Virusinfektion
dc.contributor.contact
jfmoeller@gmx.de
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. E. Schott
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. R. Somasundaram
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. C. Schramm
dc.date.accepted
2011-09-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000023753-5
dc.title.translated
CD4 T-cell response against recombinant HCV-proteins in patients with chronic
HCV infection
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000023753
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009701
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access