dc.contributor.author
Hernandez-Kirstein, Norma
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:54:49Z
dc.date.available
2007-02-07T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1787
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5989
dc.description
0\. Title and Index of Contents i
1\. Introduction, Aims and Objectives 1
2\. Literature review 7
3\. Materials and methods 37
4\. Results and Discussions 85
5\. Summary / Zusammenfassung 155
6\. References 163
7\. Appendices, Acknowledgements 185
dc.description.abstract
In this thesis, the use of nanocrystals in the pulmonary delivery of poorly
soluble drugs was investigated in vivo and in vitro using the model drug
buparvaquone (BPQ). BPQ is a naphthoquinone that has previously shown in vitro
effectiviness against Pneumocystis pneumonia. 1) IN VITRO EXPERIMENTS WITH
AQUEOUS NANOSUSPENSIONS: During the present work, suitable aqueous
nanosuspension formulations were developed using emulsifying agents with an
acceptable toxicological status to be administered to the lung. Stable
formulations could be prepared containing up to 70 mg/mL drug content.
Typically, nanocrystals with an average diameter of approximately 400 nm were
obtained, with a diameter d99% of the crystals below 2 µm. This nanocrystal
particle size has shown high efficiency when being nebulized by systems like
the Pari LC Star nebulizer. Wet aerosols produced from the buparvaquone
nanosuspensions prepared here, have shown average particle diameters (MMD)
between 1.7 and 2 µm, which is a particle size ~1 µm smaller than the droplet
size obtained using surfactant-free water or saline solution.Two physically
and chemically stable nanosuspensions were tested using four commercially
available nebulizer systems, which used three different nebulization
technologies. It was determined that both, the formulation composition and the
nebulization technology influence the size of the droplets produced and the
aggregation of the nanocrystals contained in the aerosol produced. It was
experimentally determined that using nebulization of nanosuspensions high
amounts of drug (up to 220 mg) can be delivered to the lung by mean of aerosol
droplets with an appropriate droplet size (<3 µm) in a relatively short time
(~7min). 2) IN VIVO EXPERIMENTS WITH AQUEOUS NANOSUSPENSIONS: In an attempt to
improve understanding of the mechanism of action and distribution of BPQ
nanocrystals, Pneumocystis murina infected immunosupressed mice were used as a
test model. Inhalation and oral administration of BPQ nanocrystals were
compared. Positive and negative control therapies were included in the study
using a placebo formulation (administered via inhalation) and oral atovaquone
microsuspension (oral commercial formulation), respectively. These experiments
demonstrated that both groups treated with BPQ nanosuspensions (inhalation and
oral) had an improvement of the infection status, being this effect slightly
faster in the group receiving inhalation therapy. The formulation was well
tolerated by the animals (both routes). No statistically significant
improvement could be demonstrated when comparing atovaquone microsuspension
and BPQ nanocrystals via the oral route. A reason for that could be the
relative small particle size of the microcrystals contained in the commercial
product (d50% ~1 µm). 3) DEVELOPMENT OF SOLID DISPERSIONS CONTAINING
NANOCRYSTALS: Solid dispersions containing BPQ nanocrystals were prepared by
using techniques such as spray-drying (SD) and spray-freeze drying (SFD) (also
known as spray-drying into liquid). Different kinds of spherical particles
using inulin and PVP as matrix materials were prepared and showed different
porosity and surface morphology. It was proven that the increased rate of
dissolution of the nanocrystals remains in the solid state formulations
produced with these technologies and therefore, can be considered as a
suitable formulation alternative.
de
dc.description.abstract
In dieser Arbeit wurde die Anwendung von Nanokristallen zur pulmonalen
Applikation sehr schlecht löslicher Wirkstoffe in vivo und in vitro anhand der
Modelsubstanz Buparvaquone (BPQ) untersucht. BPQ ist ein Naphtoquinone das in
vivo Wirksamkeit gegen Pneumocystis pneumonia gezeigt hat. 1) IN VITRO
EXPERIMENT MIT WÄSSRIGEN NANOSUSPENSIONEN: Es wurden geeignete wässrige
Nanosuspensionen für die Inhalationstherapie entwickelt, wobei nur Emulgatoren
mit akzeptabler Toxizität geprüft wurden. Es gelang stabile Formulierungen mit
bis zu 70 mg/mL Wirkstoffgehalt herzustellen. Der durchschnittliche
Durchmesser der Nanokristalle in diesen Formulierungen beträgt etwa 400 nm und
der Durchmesser d99% der Kristalle liegt unter 2 µm. Diese
Teilchengrößenverteilung hat eine hohe Effizienz beim Einsatz in Verneblern
wie dem Pari LC Star gezeigt. Die mit den BPQ Nanosuspensionen hergestellten
feuchten Aerosole wiesen einen durchschnittlichen Durchmesser (MMD) zwischen
1.7 and 2 µm auf. Die Tröpfchen dieser Suspensionen sind nach Vernebelung ~1
µm kleiner als die Tröpfen, die man mit reinem Wasser oder Kochsalzlösung
erhält. Zwei physikalisch und chemisch stabile Nanosuspensionen wurden mittels
vier marktüblicher Verneblermodelle, die drei verschiedene
Vernebelungstechnologien repräsentieren untersucht. Es zeigte sich hierbei,
dass sowohl die Formulierungszusammensetzung, als auch die
Vernebelungstechnologie einen Einfluss sowohl auf die Tröpfchengröße, als auch
auf die Aggregation der Nanokristalle innerhalb des Aerosols hat.
Zusammenfassend hat sich weder eine der Nanosuspensionen, noch eine
Vernebelungstechnolgie als eindeutig überlegen herausgestellt. Es gelang in
Experimenten zu zeigen, dass es möglich ist mittels der Vernebelung von
Nanosuspensionen große Mengen (bis zu 220 mg) nanokristallinen Wirkstoffes in
Tröpfchen geeigneter Größe (<3 µm) in relative kurzer Zeit (~7min) in die
Lunge zu bringen. 2) IN VIVO EXPERIMENTE MIT WÄSSRIGEN NANOSUSPENSIONEN: Um
den Wirkmechanismus und die Verteilung in den Organen von BPQ-Nanokristallen
besser zu verstehen wurden Pneumocystis murina infizierte immundefekte Mäuse
als pharmakologisches Modell gewählt. In den Versuchen wurde der Effekt von
Inhalation und oraler Gabe von BPQ- Nanokristallen miteinander verglichen.
Zusätzlich wurden Kontrollgruppen mit einer Placeboformulierung (Inhalation)
und Atovaquone Mikrosuspension (oral, kommerzielles Produkt) therapiert. In
diesen Versuchen konnte gezeigt werden, dass beide mit BPQ-Nanosupension
therapierten Mäusegruppen (Inhalation und orale Gabe) eine deutliche
Verbesserung des Infektionsstatus erzielten, wobei die mittels der
Inhalationstherapie behandelten Tiere sich schneller erholten. Die
Formulierung wurde von den Tieren beider Therapiegruppen gut toleriert.
Gegenüber Atovaquone Mikrosuspension konnte kein statistisch signifikanter
Unterschied gezeigt werden. Ursache dafür könnte die relativ kleine
Teilchengröße des kommerziellen Produktes sein (d50% ~1µm). 3) ENTWICKLUNG
FESTER NANOKRISTALL DISPERSIONEN: Es wurde versucht geeignete feste
Dispersionen mit BPQ-Nanokristallen mittels Sprühtrocknung,
Sprühgefriertrocknung herzustellen. Auf diese Weise wurden bezüglich Porösität
und Oberflächenstruktur unterschiedliche sphärische Partikel in Inulin und PVP
als Matrixmaterialien hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass alle auf
diese Art hergestellten Pulver die verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs der
Nanokristalle beibehalten haben und somit prinzipiell als Formulierung in
Betracht kommen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
nanosuspensions
dc.subject
pneumocystis pneumonia
dc.subject
poorly soluble drugs
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Development and characterisation of buparvaquone nanosuspensions for pulmonary
delivery in the treatment of Pneumocystis pneumonia
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rainer H. Müller
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Udo Bakowsky
dc.date.accepted
2006-12-13
dc.date.embargoEnd
2007-02-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002693-8
dc.title.translated
Entwicklung und Charakterisierung von Buparvaquon Nanosuspensionen für die
pulmonale Anwendung bei der Behandlung von Pneumocystis Pneumonia
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002693
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/106/
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FUDISS_derivate_000000002693
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dcterms.accessRights.openaire
open access