Bedeutung des murinen postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors für die adulte Neurogenese

Abstract

Die Zahl der an einer Depression erkrankten Menschen steigt von Jahr zu Jahr an, wobei ihre Pathophysiologie bis heute nicht eindeutig geklärt ist. In der Depressionsforschung ist in den letzten Jahren die adulte Neurogenese in den Fokus des Interesses gerückt. Mehrere Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen veränderter hippocampaler Neurogenese und einer depressiven Störung. Der Serotonin1A-Rezeptor, ein Subtyp der Familie der Serotoninrezeptoren, wird präsynaptisch als Autorezeptor auf serotonergen Neuronen in den Raphekernen und postsynaptisch als Heterorezeptor in den Projektionsgebieten serotonerger Neurone exprimiert. Veränderte Dichten und Bindungskapazitäten des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors bei Depressiven deuten auf einen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen der Expression des Serotonin1A- Heterorezeptors und der Depression hin. In der vorliegenden Arbeit wurde an einem transgenen Mausmodell mit einer Überexpression des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors untersucht, welche Auswirkungen die Überexpression auf die adulte Neurogenese und Gliogenese hat. Die Analyse von morphometrischen Unterschieden zwischen transgenen und Wildtyp-Tieren, welche mit Hilfe von immunhistochemischen Untersuchungen und morphologischer Auswertung mittels Licht- und Fluoreszenzmikroskopie an jungadulten Mäusen durchgeführt wurden, zeigten bei den Mäusen mit einer Überexpression des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors vergrößerte Gyri dentati. Des Weiteren konnte durch die in vivo Markierung mit BrdU eine erhöhte Proliferation und ein erhöhtes Zellsurvival im Gyrus dentatus detektiert werden. Weitere immunhistochemische Färbungen zeigten zudem eine erhöhte Zahl differenzierender Vorläuferzellen entlang der Subgranularzone dieser Tiere. Die transgene Maus mit postsynaptischer Serotonin1A-Rezeptorüberexpression in Hippocampus und Cortex weist demnach eine gesteigerte adulte Neurogenese auf, wobei die Veränderungen verstärkt beim weiblichen Tier zu finden waren. Dies ist möglicherweise auf die beim weiblichen transgenen Tier erhöhte Serotonin1A-Rezeptordichte im Gyrus dentatus und Cortex zurückzuführen. Der Serotonin1A-Heterorezeptor hat demnach eine zentrale Bedeutung bei der Regulation der hippocampalen Neurogenese im Hippocampus und übt dabei nicht nur einen proneurogenen Effekt auf die Stammzellen des Gyrus dentatus aus, sondern fördert zudem die Differenzierung und das Zellsurvival der neuen Zellen. Da sich die Granularzellschicht des Bulbus olfactorius und der Präfrontalcortex der transgenen Mäuse morphologisch unverändert darstellten, lieferte das untersuchte Tiermodell keine Hinweise auf einen bedeutenden Einfluss des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors auf die adulte Neurogenese der Subventrikularzone und auf die adulte Gliogenese im Cortex. Zukünftige Studien müssen klären, ob durch selektive Agonisten des Serotonin1A-Rezeptors mit überwiegend postsynaptischer Wirkung, auch beim Menschen eine Steigerung der adulten Neurogenese erreicht werden kann. Dies könnte die Tür für neue antidepressive Medikamente öffnen, die durch eine Steigerung der adulten Neurogenese ihre antidepressive Wirkung entfalten.

The number of people suffering from depression is increasing every year. Its pathophysiology is still unclear. Recently, adult neurogenesis has become a focus of interest in the research on depression. Several studies demonstrate a correlation between alterations in hippocampal neurogenesis and depression. The serotonin1A receptor, a subtype of the serotonin receptor family, is expressed presynaptically as an autoreceptor on serotonergic neurons in the raphe and postsynaptically as a heteroreceptor in the projection areas of serotonergic neurons. Variations in density and binding capacity of serotonin1A heteroreceptors in depressive patients point towards a pathophysiological link between the expression of postsynaptic serotonin1A receptors and depression. In this study we analysed the effects of postsynaptic serotonin1A receptors on adult neurogenesis and gliogenesis in a transgenic mouse model with a permanent overexpression of postsynaptic serotonin1A receptors. For morphometric analysis of differences between transgenic and wild type mice immunohistochemistry with markers for different cell types followed by light and fluorescence microscopy was performed on young adult mice. Volumes of the dentate gyrus of mice overexpressing the serotonin1A receptor were significantly increased. Furthermore, the in vivo labeling with BrdU revealed an increase in proliferation and survival of new born cells in the hippocampus of transgenic mice. Additional analyses detected a significantly increased number of progenitor cells along the subgranular zone. Hence the transgenic mice with an overexpression of postsynaptic serotonin1A receptors show increased adult hippocampal neurogenesis, notably the female subgroup. This might be explained by increased serotonin1A receptor densities in the dentate gyrus and cortex of female transgenic mice. Therefore the serotonin1A heteroreceptor seems to play a central role in the regulation of hippocampal neurogenesis and exerts not only a proneurogenic effect on stem cells of the dentate gyrus, but also promotes differentiation and survival of new born cells. Since the granular cell layer of the olfactory bulb as well as the prefrontal cortex of the transgenic mice seemed morphologically unaltered, the examined mouse model did not reveal an eminent influence of the postsynaptic serotonin1A receptor on adult neurogenesis in the subventricular zone and on adult gliogenesis in the prefrontal cortex. Future studies need to clarify whether adult neurogenesis in humans can be increased by selective agonists of serotonin1A receptors with predominantly postsynaptic effects. This could open the door for new antidepressant drugs, which develop their antidepressant effect by increasing adult neurogenesis.