id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId,refubium.note.author "ed064051-7a70-455b-a22e-41d0fd5f0765","fub188/14","Noto, Bettina","Effects of postsynaptic serotonin1A receptors on adult neurogenesis","Professor Dr. Robert Klopfleisch||PD Dr. Bettina Bert","w","2016-02-16","2018-06-07T15:54:20Z","2016-03-03T11:41:05.566Z","2016","Abkürzungsverzeichnis IV Abbildungs- und Tabellenverzeichnis VI 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 3 2.1 Adulte Neurogenese/Gliogenese 3 2.1.1 Neurogenese 3 2.1.1.1 Adulte Neurogenese 3 Stammzellen im adulten ZNS 5 Adulte Neurogenese im Bulbus olfactorius 6 Adulte Neurogenese im Hippocampus 8 2.1.2 Gliogenese 12 2.1.2.1 Adulte Gliogenese 14 2.1.3 Pathophysiologische Bedeutung von adulter Neurogenese und Gliogenese für Erkrankungen des ZNS 15 2.2 Depression 18 2.2.1 Definition und Klassifizierung 18 2.2.2 Pathophysiologie von Depressionen 20 Monoaminmangel 21 Serotonin1A-Rezeptor 21 Hippocampale Neurogenese 22 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse 23 Vulnerabilität 23 Genetische Disposition 24 Komorbidität 25 2.2.3 Therapie von Depressionen 25 Pharmakotherapie 26 Konventionelle Antidepressiva 26 Wiederaufnahmehemmer 28 Spezifische Rezeptormodulatoren 30 Andere Wirkmechanismen 32 Alternative Therapien 33 2.3 Serotonerges System 35 2.3.1 Serotoninstoffwechsel 35 2.3.2 Serotoninrezeptoren 38 Der Serotonin1A-Rezeptor 39 2.3.3 Bedeutung des serotonergen Systems für die Depression und die adulte Neurogenese 43 2.4 Mausmodelle in der Serotoninforschung 46 2.4.1 Mausmodelle mit veränderter Expression des Serotonin1A-Rezeptors 47 Modelle mit reduzierter Expression/Funktion des Serotonin1A Rezeptors 47 Modelle mit Überexpression des Serotonin1A-Rezeptors 51 2.4.2 Mausmodelle und Erkenntnisse zur adulten Neurogenese 55 2.5 Ziel der Untersuchungen 58 2.5.1 Fragestellung: Zusammenhang zwischen der Funktion des Serotonin1A-Rezeptors, adulter Neurogenese und Depression 59 3 MATERIAL UND METHODIK 61 3.1 Versuchstiere und Haltung 61 3.1.1 Versuchstiere 61 3.1.2 Haltung und Fütterung 61 3.2 Versuchsaufbau 62 3.3 In vivo Markierung der proliferierenden Zellen 62 3.4 Gewebeaufbereitung 63 3.5 Histologische Färbung mittels Cytochromoxidase c 64 3.6 Immunhistochemie 64 3.7 Immunfluoreszenz 66 3.8 Auswertung und Quantifizierung 67 3.8.1 Lichtmikroskop 67 3.8.2 Fluoreszenzmikroskop 68 3.8.3 Zellzahlbestimmung 68 3.8.4 Flächen- und Volumenberechnung 69 Flächenmessung 69 Volumenberechnung 69 Dicke des präfrontalen Cortex 70 3.8.5 Zelldichteberechnung 70 3.9 Statistik 70 4 ERGEBNISSE 72 4.1 Morphologie des Barrel Cortex 72 4.2 Morphometrie des Gyrus dentatus, Bulbus olfactorius und Präfrontalcortex 73 Gyrus dentatus 74 Ausdehnung der Granularzellschicht des Bulbus olfactorius 75 Volumen und Dicke des präfrontalen Cortex 76 4.3 Neuronendichte im Cortex 78 Präfrontalcortex 78 Motorcortex 80 4.4 Zellzahlen im Gyrus dentatus 80 Interneurone 80 Vorläuferzellen des Typs 1, 2a und 2b 82 Vorläuferzellen des Typs 2b, 3 und unreife Neurone 83 4.5 Zellproliferation und -survival im Gyrus dentatus 85 5\. DISKUSSION 89 5.1 Diskussion der Methoden 90 5.1.1 Das Tiermodell der OE-Maus 90 5.1.2 Anfärbung des Barrel Cortex 92 5.1.3 Morphometrie des Gyrus dentatus, Bulbus olfactorius und präfrontalen Cortex 92 5.1.4 Neuronendichte im Cortex 93 5.1.5 Zelltypen des Gyrus dentatus 94 5.1.6 Zellproliferation und Zellsurvival im Gyrus dentatus 95 5.2 Diskussion der Ergebnisse 97 5.2.1 Morphologische Veränderungen des Gyrus dentatus, Bulbus olfactorius und Präfrontalcortex 97 Morphometrische Veränderungen 99 Veränderungen der Zelldichten 99 5.2.2 Veränderungen der Zellproliferation, -differenzierung und des -survivals im Gyrus dentatus 100 5.2.3 Geschlechtsspezifische Unterschiede der adulten Neurogenese 104 5.3 Schlussbetrachtung und Ausblick 108 6\. ZUSAMMENFASSUNG 110 7 SUMMARY 112 8 LITERATURVERZEICHNIS 114 Tabellarischer Anhang VIII Chemikalien VIII Lösungen IX Sekundärantikörper und Seren XII Geräte XII Publikationen XIII Danksagung XIV Eidesstattliche Erklärung XV","Die Zahl der an einer Depression erkrankten Menschen steigt von Jahr zu Jahr an, wobei ihre Pathophysiologie bis heute nicht eindeutig geklärt ist. In der Depressionsforschung ist in den letzten Jahren die adulte Neurogenese in den Fokus des Interesses gerückt. Mehrere Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen veränderter hippocampaler Neurogenese und einer depressiven Störung. Der Serotonin1A-Rezeptor, ein Subtyp der Familie der Serotoninrezeptoren, wird präsynaptisch als Autorezeptor auf serotonergen Neuronen in den Raphekernen und postsynaptisch als Heterorezeptor in den Projektionsgebieten serotonerger Neurone exprimiert. Veränderte Dichten und Bindungskapazitäten des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors bei Depressiven deuten auf einen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen der Expression des Serotonin1A- Heterorezeptors und der Depression hin. In der vorliegenden Arbeit wurde an einem transgenen Mausmodell mit einer Überexpression des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors untersucht, welche Auswirkungen die Überexpression auf die adulte Neurogenese und Gliogenese hat. Die Analyse von morphometrischen Unterschieden zwischen transgenen und Wildtyp-Tieren, welche mit Hilfe von immunhistochemischen Untersuchungen und morphologischer Auswertung mittels Licht- und Fluoreszenzmikroskopie an jungadulten Mäusen durchgeführt wurden, zeigten bei den Mäusen mit einer Überexpression des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors vergrößerte Gyri dentati. Des Weiteren konnte durch die in vivo Markierung mit BrdU eine erhöhte Proliferation und ein erhöhtes Zellsurvival im Gyrus dentatus detektiert werden. Weitere immunhistochemische Färbungen zeigten zudem eine erhöhte Zahl differenzierender Vorläuferzellen entlang der Subgranularzone dieser Tiere. Die transgene Maus mit postsynaptischer Serotonin1A-Rezeptorüberexpression in Hippocampus und Cortex weist demnach eine gesteigerte adulte Neurogenese auf, wobei die Veränderungen verstärkt beim weiblichen Tier zu finden waren. Dies ist möglicherweise auf die beim weiblichen transgenen Tier erhöhte Serotonin1A-Rezeptordichte im Gyrus dentatus und Cortex zurückzuführen. Der Serotonin1A-Heterorezeptor hat demnach eine zentrale Bedeutung bei der Regulation der hippocampalen Neurogenese im Hippocampus und übt dabei nicht nur einen proneurogenen Effekt auf die Stammzellen des Gyrus dentatus aus, sondern fördert zudem die Differenzierung und das Zellsurvival der neuen Zellen. Da sich die Granularzellschicht des Bulbus olfactorius und der Präfrontalcortex der transgenen Mäuse morphologisch unverändert darstellten, lieferte das untersuchte Tiermodell keine Hinweise auf einen bedeutenden Einfluss des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors auf die adulte Neurogenese der Subventrikularzone und auf die adulte Gliogenese im Cortex. Zukünftige Studien müssen klären, ob durch selektive Agonisten des Serotonin1A-Rezeptors mit überwiegend postsynaptischer Wirkung, auch beim Menschen eine Steigerung der adulten Neurogenese erreicht werden kann. Dies könnte die Tür für neue antidepressive Medikamente öffnen, die durch eine Steigerung der adulten Neurogenese ihre antidepressive Wirkung entfalten.","The number of people suffering from depression is increasing every year. Its pathophysiology is still unclear. Recently, adult neurogenesis has become a focus of interest in the research on depression. Several studies demonstrate a correlation between alterations in hippocampal neurogenesis and depression. The serotonin1A receptor, a subtype of the serotonin receptor family, is expressed presynaptically as an autoreceptor on serotonergic neurons in the raphe and postsynaptically as a heteroreceptor in the projection areas of serotonergic neurons. Variations in density and binding capacity of serotonin1A heteroreceptors in depressive patients point towards a pathophysiological link between the expression of postsynaptic serotonin1A receptors and depression. In this study we analysed the effects of postsynaptic serotonin1A receptors on adult neurogenesis and gliogenesis in a transgenic mouse model with a permanent overexpression of postsynaptic serotonin1A receptors. For morphometric analysis of differences between transgenic and wild type mice immunohistochemistry with markers for different cell types followed by light and fluorescence microscopy was performed on young adult mice. Volumes of the dentate gyrus of mice overexpressing the serotonin1A receptor were significantly increased. Furthermore, the in vivo labeling with BrdU revealed an increase in proliferation and survival of new born cells in the hippocampus of transgenic mice. Additional analyses detected a significantly increased number of progenitor cells along the subgranular zone. Hence the transgenic mice with an overexpression of postsynaptic serotonin1A receptors show increased adult hippocampal neurogenesis, notably the female subgroup. This might be explained by increased serotonin1A receptor densities in the dentate gyrus and cortex of female transgenic mice. Therefore the serotonin1A heteroreceptor seems to play a central role in the regulation of hippocampal neurogenesis and exerts not only a proneurogenic effect on stem cells of the dentate gyrus, but also promotes differentiation and survival of new born cells. Since the granular cell layer of the olfactory bulb as well as the prefrontal cortex of the transgenic mice seemed morphologically unaltered, the examined mouse model did not reveal an eminent influence of the postsynaptic serotonin1A receptor on adult neurogenesis in the subventricular zone and on adult gliogenesis in the prefrontal cortex. Future studies need to clarify whether adult neurogenesis in humans can be increased by selective agonists of serotonin1A receptors with predominantly postsynaptic effects. This could open the door for new antidepressant drugs, which develop their antidepressant effect by increasing adult neurogenesis.","XIV, 151 Seiten","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1775||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5977","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101516-8","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","Mice||animal models||antidepressants||cell differentiation||cortex, depression||transgenic animals||hippocampus||immunofluoresce","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit","Bedeutung des murinen postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors für die adulte Neurogenese","Effects of postsynaptic serotonin1A receptors on adult neurogenesis","Dissertation","free","open access","Text","Veterinärmedizin","FUDISS_derivate_000000018798","FUDISS_thesis_000000101516","frühere Ausgabe unter der URL https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5900"