Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob zwischen dem plötzlichen Säuglingstod/Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) und der autosomal-rezessiven Spinalen Muskelatrophie mit Atemnot Typ 1/SMARD1 ein Zusammenhang besteht. Biallelische Mutationen im IGHMBP2-Gen sind Ursache der SMARD1. In zwei Familien mit mehreren SMARD1-Erkrankten traten gleichzeitig plötzliche Säuglingstodesfälle auf. Eine dieser Familien ist in dieser Arbeit vorgestellt. Ein Vergleich des SIDS mit der SMARD1 verdeutlicht, dass SMARD1 als SIDS fehldiagnostiziert werden könnte. In der vorgestellten Familie ist die Diagnose SMARD1 bei zwei Kindern molekulargenetisch gesichert worden. Beide Kinder sind homozygot für die bis dahin unbekannte Nonsense-Mutation c.138T→A (p.C46X). Das älteste Geschwisterkind dieser Familie ist an SIDS verstorben. DNA zur molekulargenetischen Untersuchung des Kindes war leider nicht vorhanden. Es bleibt unklar, ob SMARD1 in diesem Fall als SIDS fehldiagnostiziert wurde. Weiterführende Erkenntnisse erbrachte die Untersuchung des Patientenkollektivs der Studie „Plötzlicher Säuglingstod“/German Study on Sudden Infant Death (GeSID). 155 SIDS-Fälle und 35 Säuglingstodesfälle mit „geklärter Todesursache“/non-SIDS-Fälle wurden untersucht. Es wurden im SIDS-Kollektiv in 4,5% der Fälle und in der non-SIDS- Gruppe in 5,7% der Fälle heterozygote Missense-Varianten gefunden. Bei 148 gesunden Kontrollenpersonen fanden sich die unter den SIDS Fällen gefundenen Varianten nicht (p=0,015). Auch bei 308 Patienten, die bei Verdacht auf SMARD1 molekulargenetisch in unserem Institut untersucht wurden, konnten keine dieser Varianten (p = 0,0004) oder andere seltene Missense-Varianten nachgewiesen werden. Die „Odds ratio“ für SIDS beträgt danach 6,95 (CI: 1,1 – 43,7). Unter den 35 non-SIDS Fällen fanden sich zwei unbekannte Missense-Varianten. Gegenüber 142 Kontrollen ist dieser Unterschied ebenfalls schwach signifikant (p=0,036). Als Pathomechanismus wird eine Haploinsuffizienz oder ein „gain of function“ der heterozygoten Varianten diskutiert. Neben der genetischen Prädisposition könnten z.B. Infektionen, die bei fast allen SIDS- und auch bei den non-SIDS Fällen auftraten, als Triggerfaktoren wirken. Homozygote Mutationen im IGHMBP2-Gen fanden sich bei der Untersuchung des SIDS- Kollektives nicht. Da SMARD1 als Ursache für einen plötzlichen Säuglingstod nicht ausgeschlossen werden konnte, sollte besonders bei Familien mit SMARD1-Erkrankten bei SIDS während der Leichenschau auf Krankheitsmanifestationen, die auf SMARD1 hinweisen, geachtet und gegebenenfalls eine molekulargenetisch Untersuchung durchgeführt werden, um homozygote IGHMBP2-Mutationen als Ursache des SIDS auszuschließen und eventuell eine Prädisposition durch heterozygote Mutationen im IGHMBP2-Gen zu bestätigen.
The aim of this study was to investigate the relationship between the Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) and autosomal recessive spinal muscular atrophy with respiratory distress typ 1/SMARD1. Biallelic mutations in the IGHMBP2 gene cause SMARD1. In two families with several members suffering from SMARD1, cases of SIDS have been reported. One of these families is presented in this dissertation. SIDS and SMARD1 share some clinical features and therefore SMARD1 might be misdiagnosed as SIDS. Here, I report on a family with two children affected by SMARD1. Both were homozygous for the hitherto unknown nonsense mutation c.138T→A (p.C46X). Family history revealed an elder sibling with the diagnosis of SIDS. Unfortunately, no DNA was available for IGHMBP2 mutation analysis in this child. Therefore, it remains unclear if SMARD1 was misdiagnosed as SIDS in this case. In addition, we analyzed DNA samples from the German Study on Sudden Infant Death (GeSID). 155 SIDS cases and 35 non- SIDS cases were tested for mutations in the IGHMBP2 gene. We found heterozygous, non-synonymous variants in 4.5% of the SIDS cases and in 5.7% of the non-SIDS cases. In 148 controls the variants, found in the SIDS cohort, could not be detected (p=0.015). They were also absent among 308 patients sent to our institute with the tentative diagnosis of SMARD1 (p=0.0004). The “odds ratio“ for SIDS is 6.95 (CI: 1.1 – 43.7). Two heterozygous missense variants were also found in 35 non-SIDS cases, compared to 142 controls, also a significant difference (p=0.036). Haploinsufficiency or a “gain of function” mechanism may explain these findings. Moreover, inflammatory pathways may act as a trigger as infections have regularly been observed post mortem in SIDS and non-SIDS cases. We have not detected any homozygous mutations in the IGHMBP2 gene. As SMARD1 has not been ruled out to cause SIDS, post mortem examination should pay attention to clinical symptoms of SMARD1 in any infant who died suddenly, especially in families with diagnosed SMARD1 disease. Moreover, molecular testing for IGHMBP2 should be initiated in these cases to exclude homozygous or heterozygous mutations.
