Herzinsuffizienz ist eine der Haupttodesursachen in den entwickelten Industrienationen und ihre Inzidenz und Prävalenz nimmt stetig zu. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer Herzinsuffizienz sind myokardiale Umbauprozesse, die durch arterielle Hypertonie, Koronare Herzerkrankung und Klappenfunktionsstörungen hervorgerufen werden sowie durch myozytäre Hypertrophie und Fibrose gekennzeichnet sind. Die molekularen Mechanismen, welche myokardiales Remodeling verursachen und die Progression in die Herzinsuffizienz fördern, sind bislang nur unzureichend bekannt. Klinische Studien zeigten, dass die pharmakologische Hemmung des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) und des sympathischen Nervensystems (SNS) das Überleben herzinsuffizienter Patienten verlängert. Dennoch ist die Morbidität und Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz sehr hoch, sodass neue Therapieansätze dringend benötigt werden. Untersuchungen der molekularen Mechanismen des kardialen Remodelings und seiner Progression in die Herzinsuffizienz könnten dazu beitragen. Die Mechanismen myokardialer Umbauprozesse werden im Tier- und Zellkulturmodel intensiv untersucht. Es ist jedoch unklar, ob diese Befunde direkt auf Patienten übertragen werden können. Wir haben deshalb die molekularen Mechanismen von myokardialem Remodeling und Herzinsuffizienz im menschlichen Herzen untersucht. Wir fanden das kardiale RAAS und myokardiale Wachstumsfaktoren bei Patienten mit Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz und Dilatativer Kardiomyopathie aktiviert, wodurch interstitielle myokardiale Fibrose hervorgerufen wird. Diese molekularen und morphologischen Veränderungen traten schon sehr frühzeitig im Krankheitsverlauf auf, nahmen mit Krankheitsprogression zu und waren eng mit kardialer Funktionseinschränkung assoziiert, was zumindest teilweise die molekulare Basis der kardioprotektiven Effekte von RAAS-Inhibitoren sein könnte. Darüber hinaus wiesen wir eine Fehlregulation matrixumbauender Enzyme im hypertrophierenden und insuffizienten menschlichen Herzen nach. Die Beziehung zwischen myokardialer Fibrose und kardialer Funktionseinschränkung führte zur Annahme, dass eine Fibrosehemmung die kardiale Funktion verbessert. Wir testeten und bestätigten diese Hypothese in einem Tiermodell der kardialen Hypertrophie. Eine Hemmung von myokardialer Fibrose in der Therapie myokardialer Umbauprozesse könnte dementsprechend sinnvoll sein. Die molekularen Mechanismen, wie RAAS und sein Effektorpeptid Angiotensin-II (AngII) zu kardialen Umbauprozessen führen, sind nicht bekannt. Es war daher das Ziel, die Signaltransduktionskaskade, welche AngII bei myokardialen Umbauprozessen aktiviert, näher zu untersuchen. Von besonderem Interesse hierbei waren die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen, die zeigten, dass AngII die Serin/Threonin Kinase Protein- Kinase D1 (PKD1) in glatten Gefäβmuskelzellen zeit- und dosisabhängig aktiviert1, da PKD1 die transkriptionellen Repressoren Klasse-II-Histondeazetylasen (HDAC) phosphoryliert und inaktiviert. PKD1 hemmt so die Repression des prohypertrophen Transkriptionsfaktors MEF2 durch Klasse-II-HDAC. Eine zentrale Rolle dieser MEF2/Klasse-II-HDAC Regulationsachse in der kardialen Hypertrophie und der Herzinsuffizienz wurde bereits nachgewiesen2,3. Allerdings war die Bedeutung des übergeordneten Regulators PKD1 in der Kontrolle der MEF2/Klasse-II-HDAC Achse bei kardialem Remodeling in vivo unklar. Zur Untersuchung der Rolle von PKD1 in AngII-vermittelten myokardialen Umbauprozessen generierten wir eine kardiomyozytenspezifische PKD1-Keimbahndeletion und wiesen damit eine Reduktion des myokardialen Remodeling nach. Während unserer Untersuchungen zeigte sich, dass der posttranslationellen Modifikation von Proteinen und der Steuerung des Gleichgewichtes von Proteinsynthese und -abbau im myokardialen Remodeling eine zentrale Bedeutung zukommt. Diese Prozesse werden unter anderem durch die E3-Ubiquitinligasen Muscle-RING-Finger 1 und 3 (MuRF1 und 3), die spezifisch im Herzen und Skelettmuskel exprimiert werden, reguliert. Wir postulierten, dass der durch MuRF1 und 3 vermittelte Abbau von strukturellen Proteinen für das myokardiale Remodeling bedeutsam ist und bestätigten diese Hypothese durch die Verwendung von Mäusen mit einer Keimbahndeletion für MuRF1 und 3, die verschiedenen kardialen Stresssituationen ausgesetzt wurden. Die spezifischen Funktionen von MuRF1 und 3 bei myokardialem Remodeling sind Gegenstand weiterer Untersuchungen. Myokardialer Umbau stellt einen multifaktoriellen Prozess dar, welcher durch neuroendokrine Aktivierung, transkriptionelle und posttranslationelle Regulation sowie Proteinabbau reguliert wird. Die Therapie von myokardialem Remodeling und dessen Übergang in die Herzinsuffizienz erfordert daher einen multimodalen Ansatz.
The prevalence of heart failure is increasing worldwide, and most people with heart failure will die or be disabled as a consequence of cardiac remodeling, such as hospitalization and sudden cardiac death due to arrhythmias. Cardiac remodeling, the leading cause of heart failure, is characterized by myocyte hypertrophy and myocardial fibrosis and caused by arterial hypertension, coronary artery disease and valvular malfunction. However, the molecular mechanisms causing myocardial remodeling and its progression towards heart failure are only beginning to be understood. Clinical studies showed an improved survival of patients with left ventricular dysfunction and heart failure receiving inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) and sympathetic nervous system. However, despite advances in heart failure therapy morbidity and mortality remains high. Uncovering molecular mechanisms of cardiac remodeling and its progression towards heart failure will provide novel therapeutic targets to treat this life threatening disease. Although molecular mechanisms of heart failure are intensively studied in animal models and cell culture only few human data are available. Therefore, we first focused on the molecular mechanisms of cardiac remodeling and heart failure in the human heart. Importantly, using myocardial tissue of patients with aortic stenosis, aortic regurgitation and dilative cardiomyopathy we found an activation of the cardiac RAAS, upregulation of myocardial growth factors and occurrence of myocardial fibrosis. These molecular and morphological changes were dependent on the disease stage and had impact on cardiac function underlining the clinical evidence about cardioprotective effects of RAAS inhibition. Most importantly, these molecular changes were already observed when cardiac function was still normal indicating that treatment of early stages of cardiac remodeling in the absence of cardiac dysfunction could add therapeutic benefit for affected patients. A dysregulation of matrix remodeling enzymes mainly leading to inhibition of matrixmetalloproteinases was responsible, at least partially, for myocardial fibrosis in human hearts following chronic pressure overload due to aortic stenosis. Having elucidated that myocardial remodeling was associated with decreased systolic and diastolic cardiac function we hypothesized that inhibition of cardiac fibrosis or its main component cross-linking of collagenfibrills could lead to an improved cardiac function. This hypothesis was investigated and confirmed in an animal model of cardiac hypertrophy further supporting the clinical evidence that reverse remodeling could have beneficial effects on the progression of heart failure. Although, RAAS activation has been linked to cardiac remodeling only few data linking its effector peptide angiotensin II (AngII) and transcriptional regulation are available. In this regard, AngII has been shown to mediate its effects through protein kinase D1 (PKD1) which in turn phosphorylates the transcriptional repressors class II histone deacetylases (HDAC) releasing repression form prohypertrophic / remodeling transcription factor MEF2. To investigate the role of PKD1 for AngII mediated cardiac remodeling we generated cardiomyocyte specific knockout mice and showed that deletion of PKD1 in cardiomyocytes inhibits AngII induced myocardial remodeling. Our results showed that posttranslational modification of proteins and the balance between protein synthesis and degradation are important for myocardial remodeling. These processes are regulated by the key enzymes of the ubiquitin proteasome pathway Muscle RING-finger 1 and 3 (MuRF1 and 3) which are specifically expressed within the heart and skeletal muscle. We hypothesized that MuRF1 and 3 mediated degradation of structural proteins is important for myocardial remodeling and confirmed our assumption by applying different stress stimuli to MuRF1 and 3 knockout mice. In summary, cardiac remodeling is mediated through a variety of mechanisms involving neuroendocrine activation, transcription, posttranslational regulation and protein turnover. In order to treat cardiac remodeling and its transition towards heart failure comprehensively novel therapeutic approaches need to target these different pathways.
