Besonders bei sehr kleinen Frühgeborenen bleibt der physiologische Ductusverschluss in den ersten Lebenstagen häufig aus und es kommt zum Krankheitsbild eines persistierenden Ductus arteriosus. Die Therapie eines hsPDA soll die Rate an assoziierten cerebralen, respiratorischen, gastrointestinalen und renalen Komplikationen verringern. Nach erfolgloser primär medikamentöser Behandlung mit den etablierten COX-Hemmern Indometacin oder Ibuprofen besteht die Möglichkeit zur sekundären Ligatur. Unter beiden Therapieoptionen kann es kurz- und langfristig zu erheblichen Nebenwirkungen kommen, die es durch Optimierung des Therapiestandards zu reduzieren gilt. Mittels der vorliegenden Arbeit sollte im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie der retrospektive Vergleich der PDA-Verschlussrate unter zunächst medikamentöser Therapie bei 288 VLBW-Kindern (< 1500g) mit einem hsPDA an zwei Perinatalzentren der Charité, CVK und CCM, und die Aufdeckung von Unterschieden im Therapieregime erfolgen. Trotz Campus übergreifender einheitlicher Diagnosekriterien gab es in unserer Studie zwischen beiden Campi Diskrepanzen bezüglich der Gewichtung der diagnostischen Parameter, die die Indikation für eine therapeutische Intervention bei VLBW-Kindern mit hsPDA stellen sollten. Am CVK erfüllten doppelt so viele Kinder die Kriterien FiO2 ≥ 0,3 und „Beatmung“, während nicht beatmete Kinder am CCM schon bei Vorliegen entsprechender echokardiographischer Befunde eine Ductustherapie erhielten. Bei allen untersuchten Kindern ließ sich ein PDA-Durchmesser ≥ 1,5mm nachweisen und bei 70-80% auch eine erhöhte LA:Ao-Ratio ≥ 1,4. Zusammenfassend konnten wir unterschiedliche Verschlussraten des hsPDA an den beiden Campi nachweisen (CVK 51% vs. CCM 72%). Besonders bezüglich der klinischen Ausgangsprofile zeigten sich die CVK-Kinder unreifer und kleiner (GA 25,4 vs. 26,4 SSW; GG 795 vs. 830g), der CRIB-Score war einen Punkt höher. Insgesamt stellten sich die Responder an beiden Campi als die reiferen und stabileren Kinder in Bezug auf die Ausgangssituation und den klinischen Verlauf dar. Mittels der logistischen Regression wurde neben dem vielfach zitierten Einfluss des GA auf die Verschlussrate des hsPDA (≤ 26. SSW 64% NR, > 26. SSW 36% NR) für den „Campus“ ein weiterer eigenständiger Einfluss ermittelt. Als Grund für die verschiedenen Responderraten an beiden Campi lässt sich daher sicherlich auch das unterschiedliche Therapieregime am CVK und CCM diskutieren. Entsprechend des initial verabreichten COX-Hemmers bildeten die Kinder beider Campi je eine Indometacin- und Ibuprofengruppe, die sich in allen untersuchten Kriterien ähnelten. Es ergaben sich jeweils keine Unterschiede für die Behandlungsdauer (5 vs. 3 Tage), das Dosierungsregime (6 vs. 3 Gaben) und die kumulativen Dosen (0,9 vs. 20mg/kg/KG) für die zwei COX- Hemmer an beiden Campi. Indometacin und Ibuprofen waren bzgl. des erfolgreichen PDA-Verschlusses gleich effektiv. Unter Indometacin zeigten sich am CVK einige NEC- und Oligurie-Fälle und insgesamt 4 Fälle pulmonaler Hypertonie. Die längere zeitliche Überschneidung von physiologischer Hyperbilirubinämie postnatal und Ibuprofengabe führte am CVK zu höheren TBC- Werten unter Ibuprofen im Vergleich zum CCM (9,1mg/dl vs. 7,45mg/dl). Insgesamt 24 Kinder an beiden Campi erhielten nacheinander beide Medikamente und zeigten eine Erfolgsrate von 46%. Der Wechsel des COX-Hemmers führt somit nicht zu einem besseren Ductusverschluss. Die Rate an unerwünschten Ereignissen während der COX-Hemmer-Therapie war am CCM höher (43% vs. 32%). Am häufigsten wurde eine Sepsis diagnostiziert (CVK 19%, CCM 31%). Mit der Sepsis einher ging am CCM häufiger eine Thrombozytopenie (10% vs. 4%) und eine höhere Wiedereröffnungsrate des Ductus (44% vs. 28%). Insgesamt deutete der Therapieverlauf auf ein aggressiveres Vorgehen am CVK hin: Bereits nach dem ersten Zyklus erhielten prozentual mehr Kinder am CVK einen operativen Verschluss (11% vs. 3%). Während sich nach dem 1. Zyklus noch ein vergleichbarer dauerhafter Erfolg an beiden Campi einstellte (CVK 42%, CCM 43%), setzte sich dieser Trend am CVK nicht fort. Nach jedem erfolglosen COX- Hemmer-Zyklus erfolgten am CVK mehr Ligaturen (CVK 1. 11%, 2. 66%, 3. Zyklus 83%, CCM 1. 3%, 2. 25%, 3. Zyklus 32%). Dieses Vorgehen lässt sich zum einen mit der Nachbarschaft des CVK zum DHZB erklären, wo ein Herzchirurg ständig zur Verfügung stand. Insgesamt wurde am CVK früher (18. vs. 21. LT) und häufiger (41% vs. 21%) sekundär ligiert. Ca. 40% dieser Kinder an beiden Campi litten unter operationsbedingten Komplikationen. Für die NR ergaben sich an beiden Campi höhere BPD-Raten. Die CVK-NR zeigten dabei eine höhere BPD- Inzidenz, was sich möglicherweise durch die an diesem Campus bedeutend höhere Ligaturrate erklären lässt. Unsere Studie erlaubt zusammenfassend den Blick auf verschiedene Aspekte der PDA-Therapie. Obwohl sie einerseits einen Beitrag leistet zur Bestätigung vermuteter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der medikamentösen und operativen Therapie, legt sie auch den Therapie-verlauf an zwei Campi offen, zeigt Unterschiede auf und visualisiert eventuelle Gründe für die unterschiedlichen Therapieerfolgsraten. Hierdurch werden in der Zukunft eine Angleichung und Verbesserung des therapeutischen Vorgehens bei Vorliegen eines hsPDA an beiden Perinatalzentren der Charité ermöglicht. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die schlechten Ergebnisse nach Ductusligatur wünschenswert. Zukünftig sollte die Indikation zum operativen Verschluss bei jedem VLBW-Kind noch sorgfältiger geprüft werden.
A ductus arteriosus is considered patent when spontaneous closure does not occur during the first days of life. VLBW infants (birth weight <1500g) are especially prone to prolonged patency of the ductus arteriosus which might be associated with cerebral, respiratory, gastrointestinal and renal complications. Pharmacological treatment of a hemodynamically significant patent ductus arteriosus (hsPDA) with either one of the two cyclooxygennase (COX) inhibitors indomethacin and ibuprofen is initiated in order to reduce adverse events. After unsuccessful COX inhibitor treatment secondary ligation of a hsPDA can be an option. Both treatment options have side-effects that should be reduced by optimizing therapy standards. In this study we retrospectively compared the PDA closure rate among 288 VLBW infants born between 2004 and 2008 who received first-line treatment with COX inhibitors for a hsPDA at two perinatal centers of the Charité. Baseline clinical profiles, therapy strategy, therapy success and outcome parameters were evaluated. Despite uniform diagnostic criteria, there were discrepancies between both campuses regarding the weighting of diagnostic parameters that were used as indicators for therapeutic intervention in VLBW infants with a hsPDA. At Charité Campus Virchow Klinikum (CVK) twice as many children met the criteria FiO2 ≥ 0.3 and mechanical ventilation, while also non-ventilated children at the Campus Charité Mitte (CCM) received PDA therapy when corresponding echocardiographic findings were met. All children had a PDA diameter ≥ 1.5 mm and 70-80 % of them had an increased LA:Ao ratio ≥ 1.4. We have demonstrated different hsPDA closure rates at the two campuses (CVK 51% vs. CCM 72%). Particularly with regard to the clinical profiles (gestational age 25.4 vs. 26.4 wks; birth weight 795 vs. 830g) the CVK infants were smaller, more immature and had a higher CRIB (critical risk index for babies) score. Overall, the responders at both campuses were more mature and stable with respect to the initial situation and the later clinical course. Apart from gestational age (≤ 26 wks 64% nonresponders, > 26 wks 36% nonresponders) we identified an additional independent influence of the “campus” on treatment success using logistic regression. As a reason for the different closure rates at both campuses, we certainly must discuss the different treatment regimens at CVK and CCM. According to the initially administered COX inhibitor, all children of both campuses were grouped together into an indomethacin or ibuprofen treatment group which were similar in all of the studied criteria. The closure rates did non differ between the indomethacin and the ibuprofen groups, neither did the cycle duration (5 vs. 3 days), the number of doses (6 vs. 3 doses), the cumulative COX inhibitor dose (0.9 vs. 20 mg/kg/body weight), nor the outcome parameters. Among the indomethacin treated infants some cases of NEC and oliguria occurred in the CVK group as well as 4 cases of pulmonary hypertension altogether. The longer overlap of physiological postnatal hyperbilirubinemia and ibuprofen treatment produced higher total bilirubin concentration (TBC) values at the CVK compared to the CCM (9.1 mg/dl vs. 7.45 mg/dl). A change of the COX inhibitor does not lead to a better PDA closure rate, as a total of 24 infants from both campuses received the two drugs sequentially and showed an overall success of 46%. The number of adverse events during the COX inhibitor therapy was higher at CCM (43% vs. 32%). Most commonly sepsis was diagnosed (CVK 19%, CCM 31%). At CCM Sepsis was associated more frequently with thrombocytopenia (10% vs. 4%) and a higher rate of PDA reopening (44% vs. 28%). Overall, at CVK the therapy approach seemed to be more aggressive as more children received a surgical intervention after failed COX inhibitor treatment (41% vs. 21%). Initially, we observed a similar permanent success rate at both campuses after the first cycle (CVK 42%, CCM 43%), but this trend did not continue at CVK. After each unsuccessful COX inhibitor cycle more ligations were made (CVK 1st cycle 11%, 2nd cycle 66%, 3rd cycle 83%; vs. CCM 1st cycle 3%, 2nd cycle 25%, 3rd cycle 32%). This could be explained by the proximity of DHZB (Deutsches Herzzentrum Berlin) to CVK where a cardiac surgeon always was available. At CVK surgical ligation also took place earlier (18th vs. 21st DOL). Approximately 40 % of the children who underwent ligation at both campuses suffered from complications related to the intervention. In nonresponders BPD rates were higher at both campuses. The nonresponders at CVK even showed a higher incidence of BPD which may be explained by the significantly higher ligation rate at this campus. In conclusion, our study provides an in depth view on various aspects of PDA therapy by retrospective analysis of the treatment course in 288 VLBW infants at two campuses of the same clinic. Thereby we have revealed possible reasons for the different therapy success rates at both campuses as well as confirmed suspected side-effects associated with medical and surgical therapy. This might enable future adjustments and improvements of the hsPDA therapy at both centers of the Charité. Regarding the poor results after surgical closure this is of particular importance. In future, the indication for surgical closure should be evaluated more carefully for each VLBW infant.
