dc.contributor.author
Mummy, Florian
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:47:28Z
dc.date.available
2012-10-09T13:47:52.086Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13883
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-18081
dc.description.abstract
In this thesis, the successful immobilization of several chiral and non-chiral
organocatalysts on hyperbranched polyglycerol has been shown, which resulted
in highly active catalytic systems. For the immobilization, a new type of
amine modified polyglycerol was introduced using a modular approach for the
catalyst synthesis and triazole moieties were used to efficiently link
different organocatalysts to the polyglycerol polymer. Both methods gave air
stable und storable supported organocatalysts in high yield, which can be
handled more easily than their non-supported analogs. For example the highly
toxic co-solvent hexamethylphosphoramide (HMPA), which is also called “liquid
cancer” was immobilized and successfully tested in fundamental C-C bond
forming reactions, such as aldol and allylation reactions. Furthermore, a
positive dendritic effect was observed which demonstrated that the
catalytically active sites on the polymer surface were well accessible and not
blocked by the polymer. The origin of the positive dendritic effect is
certainly due to the high local concentration of catalytically active sites on
the polyglycerol surface. Due to the high loading on the polymer surface the
overall catalyst loading could be reduced in several cases to catalytic
amounts, where before stoichiometric amounts of the non-supported analog were
needed. In the first part, it was shown that polyglycerol is a suitable
support to immobilize zwitterionic compounds such as amino acids. This was
demonstrated by the successful synthesis of the supported proline catalyst,
where polyglycerol was decorated to a degree of 10, 50 and 100%. For the
supported proline catalyst, a positive dendritic effect in terms of
enantioselectivity was observed in the catalyzed aldol reaction. With the
higher loaded polyglycerol the ee increased to up to 10%, while the overall
substrate to catalyst ratio remained constant. A second positive dendritic
effect was observed with regard to the substrate to catalyst ratio. By
dendronization of the catalyst the ratio could be reduced from 30 mol% to 10
mol% by still getting full conversion. Another positive dendritic effect was
the shortened reaction times; other groups reported reaction times of 4 to 9
days with proline on a dendronized insoluble support. In contrast, full
conversion is achieved with the supported proline catalyst in 24 hours, which
proves the good accessibility of the catalytic sites on the polymer surface.
The enantioselective outcome of catalyzed aldol reaction is reported to be
strongly dependent on the degree and type of dendronization. The enantiomeric
excess achieved with the dendritic proline catalyst was in the same range of
what is observed with “free” proline and stands in contrast to the fact that
several groups reported diminished ee-values upon immobilization.
Additionally, there is no change in the ee-value over reaction time. Finally,
the addition of small amounts of water (50 eq.) clearly enhances the reaction
rate, but leads to a diminished stereoselectivity. In the second part, a
supported hexamethylphosphoramide (HMPA) on hyperbranched polyglycerol has
been successfully synthesized. Here three interesting effect can be
highlighted: (A) HMPA is an extremely useful organic reagent, which is widely
used in organic synthesis, but is highly toxic. Upon immobilization on hPG,
the molecular weight of the reagent increases and inhalation is not possible
anymore. (B) HMPA, which is mostly used as a (co-)solvent, can now be used in
catalytic amounts without diminishing the catalytic outcome, and (C) the
multiple catalytic sites promote the same reaction pathways as the non-
supported analog, which could be proven with the stereoselective outcome of
the reaction. The benefits of supported HMPA can be mostly attributed to the
high local concentration of HMPA groups at the polymeric surface. This concept
was developed to mimic a high total concentration of HMPA under the reaction
conditions. The polymeric catalyst was investigated in two important C-C bond
forming reactions, the aldol- and allylation reaction. In the latter reaction,
a positive dendritic effect was clearly observed. Finally, the catalyst
loading could be lowered to 0.5 mol% and still a quantitative yield was
obtained, which is in contrast to the non-supported analog where no
significant conversion (<2 %) was observed at this low level of catalyst
concentration. In addition, it was possible to demonstrate the efficient
recovery and reuse of the dendritic HMPA for three times, which was achieved
by ultrafiltration using a Millipore ultrafiltration stirred cell. No catalyst
leaching could be detected. In the third part, a chirally active Brønsted acid
derived from BINOL bearing dendritic polyglycerol dendrons in the
3,3’-position has been developed. Best results in the synthetic protocol were
obtained by first iodinating at the 3,3’-position, followed by early
deprotection of the BINOL alcohol functionality. The alternative bromination
gave product mixtures of unreacted substrate, mono- and difunctionalized
product. The late deprotection of the alcohol functionality resulted in
decomposition of the compound. With the [2+3]-Huisgen-cycloaddition an
efficient protocol for the connection of different polyglycerol dendrons to
the BINOL backbone was found. The dendronized phosphoric acid was investigated
as catalyst in the transfer hydrogenation of ketimines with regard to activity
and enantioselectivity. It catalyzed the hydrogenation of imines to the
corresponding protected amines with quantitative yield after 16 hours. Other
groups reported reaction times of 3 days in the same reaction. To our surprise
there was no stereoinduction detectable, which may have several reasons: (A)
the polyglycerol dendrons in the 3- and 3’-position might be too flexible, (B)
the substrate might coordinate to the oxygens of the polyether backbone and
thereby may form a hydrogen network that did not lead to the preferred product
and (C) the polyhydroxy functionalities of the dendron might disturb or
interfere with the formation of the acid/base adduct in the transition state.
An evidence for (C) could be that no enantioselectivity was observed when
alcohols such as methanol were used as solvent. In the fourth part,
hexafluoroisopropanol (HFIP) was covalently immobilized on polyglycerol by
using two different linker-length. It was demonstrated, that the polymer-
supported fluoroalcohols catalyze the epoxidation of alkenes with hydrogen
peroxide and were significantly more active than their non-supported analogs
or HFIP itself (applied at the same concentration of 20 mol% relative to
olefin). This positive dendritic effect clearly supports the concept of the
initial catalyst design, but also supports the multiple HFIP-transition state
model by Berkessel et al. for the HFIP-catalyzed olefin epoxidation. The best
solvent with regard to the outcome of the reaction was found to be
dichloromethane. hPG-HFIP catalysts performed well with cycloalkenes, such as
cyclohexene, methylcyclohexene or cycloctene, as substrates. Open-chain
alkenes were only converted with moderate efficiency. Overall, it could be
shown that the immobilization of fluoroalcohol monomers on our soluble
dendritic support is a suitable method for the development of organocatalysts
that promote reactions via multiple hydrogen bond networks. In the current
example the high local concentration of HFIP groups was used for the
electrophilic activation of hydrogen peroxide. Up to now, the epoxidation of
alkenes by hydrogen peroxide was only doable when HFIP was applied in solvent-
like quantities. The results presented here, demonstrate the activation of
hydrogen peroxide for the first time with catalytic amounts of HFIP. This
positive dendritic effect nicely shows the benefit of the multiple catalyst
design and at the same time supports the multiple transition state model. In
the same way, the typical sulfoxide selectivity in thioether oxidation could
be achieved with dendritic HFIP. It seems likely that this catalytic concept
will find further use, for instance in other electrophilic oxidations using
peroxide or in other transformations that are promoted by multiple hydrogen
bonding.
de
dc.description.abstract
In der vorliegenden Arbeit wurden das Konzept, die Synthese und die Anwendung
von Organokatalysatoren dargestellt, die auf hochverzweigtem Polyglycerol
immobilisiert sind. Thematisch handelt es sich um die kovalente Anbindung von
chiralen und nicht-chiralen metallfreien Katalysatoren, die auf einem
löslichen Träger immobilisiert wurden. Die Gültigkeit des Ansatzes konnte
anhand von vier Beispielen belegt werden: Im ersten Teil der Arbeit wurde
gezeigt, dass hochverzweigtes Polyglycerol ein geeigneter Träger für die
kovalente Anbindung des Organokatalysators Prolin ist. Es wurden drei
verschiedene polymere Katalysatoren dargestellt, die sich im Beladungsgrad
unterscheiden, und ihre Verwendung in der asymmetrischen Aldolreaktion
untersucht. Der polymere Prolin-Katalysator zeigt in der Aldolreaktion hohe
Aktivität, so dass die beobachteten Reaktionszeiten bis zum kompletten Umsatz
deutlich unter denen von anderen geträgerten Prolin-Katalysatoren liegen. Die
hohe Reaktionsrate ist unser Ansicht auf die hohe Lokalkonzentration an Prolin
Einheiten auf der Polymeroberfläche zurückzuführen. Die in der Testreaktion
beobachteten Enantiomerenüberschüsse lagen für den polymeren Katalysator,
deutlich über denen des ungeträgerten Prolin-Derivats (62% vs. 51%) und zeigen
damit einen positiven dendritischen Effekt. Im Vergleich zu anderen Trägern,
wie unlöslichen dendritischen System oder perfekten Dendrimeren, die jeweils
eines hohen synthetischen Aufwands bedürfen, erlaubt hPG den einfacheren und
leichteren Zugang zu polymeren Prolin-Katalysator, ohne dass auf Vorzüge wie
hohe lokale Konzentration (Dendrimer) oder einfaches Recycling unlöslicher
Träger verzichtet werden muss. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Derivat
von Hexamethylphosphoramid (HMPA) auf hochverzweigtem Polyglycerol
immobilisiert. Diese Verbindung HMPA wird häufig als Lösungsmittel zur
Reaktionsbeschleunigung eingesetzt, hat sich jedoch in Tierversuchen als
krebserzeugend erwiesen. Neben der Inhalation, die durch die Immobilisierung
komplett verhindert werden kann, ist die Aufnahme über die Haut der zweite
wichtige Aufnahmeweg in den Körper. Auf Grund der Größe unseres Konjugats wird
dies deutlich erschwert bzw. verlangsamt. Daneben gibt es über die Anbindung
des achiralen HMPA hinaus die Möglichkeit andere z.B. chirale Phosphoramid-
Voräufer an den Träger zu binden. Dies funktioniert aufgrund des gewählten
modularen Ansates relativ einfach, was auch zu einer deutlichen Erweiterung in
der Anwendbarkeit führt. Der erhaltene Katalysator (kurz: hPG-HMPA) wurde
sowohl in der Mukaiyama-Aldol-, als auch in der Allylierungsreaktion
erfolgreich eingesetzt. In der katalysierten Allylierung konnte zudem ein
positiver dendritischer Effekt mit dem Konjugat nachgewiesen werden, so dass
das sonst in überstöchiometrischen Mengen verwendete HMPA nun in katalytischen
Mengen quantitativen Umsatz lieferte. Die hohen Reaktionsgeschwindigkeiten mit
dem polymeren Katalysator sind unserer Ansicht nach auf die hohe lokale
Konzentration des HMPA auf der Polymeroberfläche zurückzuführen. Zum anderen
konnte der von Denmark et al. vorgeschlagene Reaktionsmechanismus für das
anti-Produkt gestützt werden, bei dem zwei Moleküle HMPA im Übergangszustand
postuliert werden. Die kann sonst nur durch eine hohe Konzentration von HMPA
in der Reaktionslösung erreicht werden. Damit passt Denmark’s These
hervorragend zu unseren Ergebnissen in der Katalyse und zu unserem
Katalysator-Konzept der hohen lokalen Konzentration auf der polymeren
Oberfläche. Der HMPA-Katalysator konnte zudem leicht durch Ultrafiltration
abgetrennt und merhfach wiederverwendet werden, wobei keine Aktivitätsverluste
beobachtet wurden. Eine Modifizierung des oben beschriebenen Konzepts mit
chiralen Phosphoramiden wurde mit Hilfe von chiralen 1,2-Diamin-Derivaten
erreicht und in den oben genannten C-C-Bindungsknüpfungsreaktionen eingesetzt.
Ausgehend von chiralem Diaminocyclohexan bzw. Diphenylethylendiamin wurden in
einer mehrstufigen Synthese die Verbindungen am Stickstoff jeweils
monomethyliert und zum entsprechenden Phosphoramid-Vorläufer phosphoryliert.
In einer Kupplungsreaktion konnten die unterschiedlichen Vorläufer an das
modifizierte Polyglycerol gebunden werden. Dieser modulare Syntheseweg erlaubt
die einfache Modifikation des polymeren Katalysators ohne eine „neue“ Chemie
am Polyglycerol zu etablieren. Die darstellten chiralen Phosphoramide auf
polymeren Träger katalysierten die Testreaktionen nicht nur mit guten
Reaktionsgeschwindigkeiten, sondern generierten auch in allen Fällen
Enantiomerenüberschüsse. Eine Voraussage über die Selektivität des geträgerten
Katalysators bei bekannten ee-Werten des monomeren Katalysators war in den von
uns bearbeiteten Fällen nicht möglich. Es wurden sowohl höhere, als auch
niedrige ee’s beobachtet, wenn ein geträgerter Katalysator verwendet wurde.
Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit einem neuartigen Säure-
Base- Katalysator, der aus chiralem Binaphthol und Polyglycerol-Dendronen als
Substituenten aufgebaut ist. Dieser Katalysator wurde nach erfolgreicher
Synthese in der Transferhydrierung von Ketiminen mittels eines NADH-Analogon
eingesetzt. Hierbei wurde eine hohe Katalysatoraktivität festgestellt, die in
der Testreaktion zu quantitativen Umsätzen in Verbindung mit kurzen
Reaktionszeiten führte. Diese lagen zum Teil deutlich unter denen, die von
anderen Gruppen unter gleichen Reaktionsbedingungen beobachtet wurden. Das
zeigt, dass trotz der dendritischen Substituenten am BINOL in Position 3 und
3‘ die Phosphorsäure weiterhin für das Substrate zugänglich ist. Jedoch wurden
„nur“ racemische Gemische erhalten und damit die Stereoinformation des
Katalysators nicht übertragen. Im vierten Teil wurde gezeigt, dass
hochverzweigtes Polyglycerol auch ein ausgezeichneter Träger für
Organokatalysatoren ist, die einzig über die Ausbildung von multiplen
Wasserstoffbrücken Substrate bzw. Reagenzien aktivieren können. Fluorierte
Alkohole wie das Hexafluoroisopropanol (HFIP), gehören zu einer Gruppe von
Verbindungen, die über den oben genannten Mechanismus Wasserstoffperoxid
aktivieren, mit dem dann zum Beispiel Alkene bzw. Thioether oxidiert werden
können. Die Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel kann als
„grüne“ bzw. saubere Methode angesehen werden, da neben dem gewünschten
Produkt nur Wasser als Nebenprodukt gebildet wird. Für die Anwendung im großen
Maßstab entsteht das Problem der sicheren Handhabung und der Kosten von großen
Mengen HFIP als Lösungsmittel. Hier wäre es hilfreich, wenn man statt der
üblichen Lösungsmittelmengen zu katalytischen Mengen wechseln könnte. Dies
motivierte uns einen Katalysator zu entwickeln, bei dem fluorierte Alkohole
als Kopf- bzw. Endgruppen an die multiplen Bindungsstellen von
Polyglycerylazid gebunden werden. Dies garantiert eine hohe lokale
Konzentration an fluorierten Gruppen, was für die oben genannten Reaktionen
essentiell ist. Ausgehend von Alkynolen wurde das Hexafluroaceton (HFA)
mittles einer Organozink-Verbindung nucleophil angegriffen. Erhalten wurden
zwei HFIP-Analoga mit unterschiedlich langen CH2-Linkern und terminalen C-C
Dreifachbindungen. Mit Hilfe von Huisgen‘s 1,3-dipolare Cycloadditionreaktion
wurden verschiedene polymere HFIP-Analoga synthetisiert, bei denen die
Linkerlänge und der Beladungsgrad variiert wurden. Die jeweilige
Oberflächenbeladung wurde mittels 19F NMR und internem Standard zu 3 mmol
„HFIP“ pro Gramm Katalysator bestimmt, was einer Beladung von über 95%
entpricht. Die Epoxidierungsreaktion von Cycloocten mit 50% wässrigem
Wasserstoffperoxid wurde als Testreaktion verwendet. Dabei wurden die
polymeren HFIP-Analoga mit den auf Phenylazid geklickten Monomeren verglichen.
Es zeigte sich, dass bei jeweils gleichem Katalysator zu Substrat Verhältnis
die polymeren HFIP’s deutlich reaktiver sind als die jeweiligen Monomere oder
das kommerzielle HFIP. Mit den Ergebnissen konnte nicht nur ein positiver
dendritischer Effekt nachgewiesen, sondern auch das Konzept des
Katalysatordesigns bestätigt werden. Daneben unterstützt es auch den von
Berkessel et al. vorgeschlagenen Reaktionsmechanismus der Aktivierung von
Wasserstoffperoxid in der HFIP-vermittelten Epoxidierung mittels multipler
Wasserstoffbrücken im Übergangszustand. Nach der Optimierung der
Reaktionsbedingungen wurden verschiedene Cycloalkene und offenkettige Alkene
in sehr guten (für cyclische Substrate) bis guten Ausbeuten (für offenkettige
Substraten) unter katalytischen Reaktionsbedingungen erhalten. Ebenso konnte
Methylphenylsulfid (Thionanisol) als ein Vertreter der Thioether unter milden
Bedingungen selektiv zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert werden, wobei kein
Sulfon beobachtet wurde. Zusätzlich konnte unter Recyclingbedingungen die
mehrfache Wiedergewinnung und –verwendung gezeigt werden. Zusammenfassend
lässt sich festhalten, dass hochverzweigtes Polyglycerol ein vielseitiger
löslicher Träger für verschiedenste Organokatalysatoren darstellt, der mittels
Ultrafiltrationstechniken wiedergewonnen werden kann. Außerdem bietet er die
Möglichkeit des Einsatzes in kontinuierlich arbeitenden Membranreaktoren. Mit
Hilfe der beobachteten dendritischen Effekte durch die hohe lokale
Katalysatorkonzentration lässt sich die Gesamtkatalysatormenge verringern,
sowie Reaktionswege und Selektivitäten (teilweise) positiv beeinflussen.
Desweiteren können die Lösungseigenschaften den Reaktionsbedingungen angepasst
werden, so dass zum Beispiel der hydrophobe Katalysatorcharakter maskiert
werden kann.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
supported catalyst
dc.subject
polyglycerol, organocatalysis
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.title
Polymer supported organocatalysts for regio- and stereoselective synthesis
dc.contributor.contact
florian.mummy@fu-berlin.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rainer Haag
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Christian Hackenberger
dc.date.accepted
2012-08-31
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000039472-8
dc.title.translated
Polymer-geträgerte Organokatalysatoren in der regio-und stereoselektiven
Synthese
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000039472
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000012243
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open access