In this thesis, the successful immobilization of several chiral and non-chiral organocatalysts on hyperbranched polyglycerol has been shown, which resulted in highly active catalytic systems. For the immobilization, a new type of amine modified polyglycerol was introduced using a modular approach for the catalyst synthesis and triazole moieties were used to efficiently link different organocatalysts to the polyglycerol polymer. Both methods gave air stable und storable supported organocatalysts in high yield, which can be handled more easily than their non-supported analogs. For example the highly toxic co-solvent hexamethylphosphoramide (HMPA), which is also called “liquid cancer” was immobilized and successfully tested in fundamental C-C bond forming reactions, such as aldol and allylation reactions. Furthermore, a positive dendritic effect was observed which demonstrated that the catalytically active sites on the polymer surface were well accessible and not blocked by the polymer. The origin of the positive dendritic effect is certainly due to the high local concentration of catalytically active sites on the polyglycerol surface. Due to the high loading on the polymer surface the overall catalyst loading could be reduced in several cases to catalytic amounts, where before stoichiometric amounts of the non-supported analog were needed. In the first part, it was shown that polyglycerol is a suitable support to immobilize zwitterionic compounds such as amino acids. This was demonstrated by the successful synthesis of the supported proline catalyst, where polyglycerol was decorated to a degree of 10, 50 and 100%. For the supported proline catalyst, a positive dendritic effect in terms of enantioselectivity was observed in the catalyzed aldol reaction. With the higher loaded polyglycerol the ee increased to up to 10%, while the overall substrate to catalyst ratio remained constant. A second positive dendritic effect was observed with regard to the substrate to catalyst ratio. By dendronization of the catalyst the ratio could be reduced from 30 mol% to 10 mol% by still getting full conversion. Another positive dendritic effect was the shortened reaction times; other groups reported reaction times of 4 to 9 days with proline on a dendronized insoluble support. In contrast, full conversion is achieved with the supported proline catalyst in 24 hours, which proves the good accessibility of the catalytic sites on the polymer surface. The enantioselective outcome of catalyzed aldol reaction is reported to be strongly dependent on the degree and type of dendronization. The enantiomeric excess achieved with the dendritic proline catalyst was in the same range of what is observed with “free” proline and stands in contrast to the fact that several groups reported diminished ee-values upon immobilization. Additionally, there is no change in the ee-value over reaction time. Finally, the addition of small amounts of water (50 eq.) clearly enhances the reaction rate, but leads to a diminished stereoselectivity. In the second part, a supported hexamethylphosphoramide (HMPA) on hyperbranched polyglycerol has been successfully synthesized. Here three interesting effect can be highlighted: (A) HMPA is an extremely useful organic reagent, which is widely used in organic synthesis, but is highly toxic. Upon immobilization on hPG, the molecular weight of the reagent increases and inhalation is not possible anymore. (B) HMPA, which is mostly used as a (co-)solvent, can now be used in catalytic amounts without diminishing the catalytic outcome, and (C) the multiple catalytic sites promote the same reaction pathways as the non- supported analog, which could be proven with the stereoselective outcome of the reaction. The benefits of supported HMPA can be mostly attributed to the high local concentration of HMPA groups at the polymeric surface. This concept was developed to mimic a high total concentration of HMPA under the reaction conditions. The polymeric catalyst was investigated in two important C-C bond forming reactions, the aldol- and allylation reaction. In the latter reaction, a positive dendritic effect was clearly observed. Finally, the catalyst loading could be lowered to 0.5 mol% and still a quantitative yield was obtained, which is in contrast to the non-supported analog where no significant conversion (<2 %) was observed at this low level of catalyst concentration. In addition, it was possible to demonstrate the efficient recovery and reuse of the dendritic HMPA for three times, which was achieved by ultrafiltration using a Millipore ultrafiltration stirred cell. No catalyst leaching could be detected. In the third part, a chirally active Brønsted acid derived from BINOL bearing dendritic polyglycerol dendrons in the 3,3’-position has been developed. Best results in the synthetic protocol were obtained by first iodinating at the 3,3’-position, followed by early deprotection of the BINOL alcohol functionality. The alternative bromination gave product mixtures of unreacted substrate, mono- and difunctionalized product. The late deprotection of the alcohol functionality resulted in decomposition of the compound. With the [2+3]-Huisgen-cycloaddition an efficient protocol for the connection of different polyglycerol dendrons to the BINOL backbone was found. The dendronized phosphoric acid was investigated as catalyst in the transfer hydrogenation of ketimines with regard to activity and enantioselectivity. It catalyzed the hydrogenation of imines to the corresponding protected amines with quantitative yield after 16 hours. Other groups reported reaction times of 3 days in the same reaction. To our surprise there was no stereoinduction detectable, which may have several reasons: (A) the polyglycerol dendrons in the 3- and 3’-position might be too flexible, (B) the substrate might coordinate to the oxygens of the polyether backbone and thereby may form a hydrogen network that did not lead to the preferred product and (C) the polyhydroxy functionalities of the dendron might disturb or interfere with the formation of the acid/base adduct in the transition state. An evidence for (C) could be that no enantioselectivity was observed when alcohols such as methanol were used as solvent. In the fourth part, hexafluoroisopropanol (HFIP) was covalently immobilized on polyglycerol by using two different linker-length. It was demonstrated, that the polymer- supported fluoroalcohols catalyze the epoxidation of alkenes with hydrogen peroxide and were significantly more active than their non-supported analogs or HFIP itself (applied at the same concentration of 20 mol% relative to olefin). This positive dendritic effect clearly supports the concept of the initial catalyst design, but also supports the multiple HFIP-transition state model by Berkessel et al. for the HFIP-catalyzed olefin epoxidation. The best solvent with regard to the outcome of the reaction was found to be dichloromethane. hPG-HFIP catalysts performed well with cycloalkenes, such as cyclohexene, methylcyclohexene or cycloctene, as substrates. Open-chain alkenes were only converted with moderate efficiency. Overall, it could be shown that the immobilization of fluoroalcohol monomers on our soluble dendritic support is a suitable method for the development of organocatalysts that promote reactions via multiple hydrogen bond networks. In the current example the high local concentration of HFIP groups was used for the electrophilic activation of hydrogen peroxide. Up to now, the epoxidation of alkenes by hydrogen peroxide was only doable when HFIP was applied in solvent- like quantities. The results presented here, demonstrate the activation of hydrogen peroxide for the first time with catalytic amounts of HFIP. This positive dendritic effect nicely shows the benefit of the multiple catalyst design and at the same time supports the multiple transition state model. In the same way, the typical sulfoxide selectivity in thioether oxidation could be achieved with dendritic HFIP. It seems likely that this catalytic concept will find further use, for instance in other electrophilic oxidations using peroxide or in other transformations that are promoted by multiple hydrogen bonding.
In der vorliegenden Arbeit wurden das Konzept, die Synthese und die Anwendung von Organokatalysatoren dargestellt, die auf hochverzweigtem Polyglycerol immobilisiert sind. Thematisch handelt es sich um die kovalente Anbindung von chiralen und nicht-chiralen metallfreien Katalysatoren, die auf einem löslichen Träger immobilisiert wurden. Die Gültigkeit des Ansatzes konnte anhand von vier Beispielen belegt werden: Im ersten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass hochverzweigtes Polyglycerol ein geeigneter Träger für die kovalente Anbindung des Organokatalysators Prolin ist. Es wurden drei verschiedene polymere Katalysatoren dargestellt, die sich im Beladungsgrad unterscheiden, und ihre Verwendung in der asymmetrischen Aldolreaktion untersucht. Der polymere Prolin-Katalysator zeigt in der Aldolreaktion hohe Aktivität, so dass die beobachteten Reaktionszeiten bis zum kompletten Umsatz deutlich unter denen von anderen geträgerten Prolin-Katalysatoren liegen. Die hohe Reaktionsrate ist unser Ansicht auf die hohe Lokalkonzentration an Prolin Einheiten auf der Polymeroberfläche zurückzuführen. Die in der Testreaktion beobachteten Enantiomerenüberschüsse lagen für den polymeren Katalysator, deutlich über denen des ungeträgerten Prolin-Derivats (62% vs. 51%) und zeigen damit einen positiven dendritischen Effekt. Im Vergleich zu anderen Trägern, wie unlöslichen dendritischen System oder perfekten Dendrimeren, die jeweils eines hohen synthetischen Aufwands bedürfen, erlaubt hPG den einfacheren und leichteren Zugang zu polymeren Prolin-Katalysator, ohne dass auf Vorzüge wie hohe lokale Konzentration (Dendrimer) oder einfaches Recycling unlöslicher Träger verzichtet werden muss. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Derivat von Hexamethylphosphoramid (HMPA) auf hochverzweigtem Polyglycerol immobilisiert. Diese Verbindung HMPA wird häufig als Lösungsmittel zur Reaktionsbeschleunigung eingesetzt, hat sich jedoch in Tierversuchen als krebserzeugend erwiesen. Neben der Inhalation, die durch die Immobilisierung komplett verhindert werden kann, ist die Aufnahme über die Haut der zweite wichtige Aufnahmeweg in den Körper. Auf Grund der Größe unseres Konjugats wird dies deutlich erschwert bzw. verlangsamt. Daneben gibt es über die Anbindung des achiralen HMPA hinaus die Möglichkeit andere z.B. chirale Phosphoramid- Voräufer an den Träger zu binden. Dies funktioniert aufgrund des gewählten modularen Ansates relativ einfach, was auch zu einer deutlichen Erweiterung in der Anwendbarkeit führt. Der erhaltene Katalysator (kurz: hPG-HMPA) wurde sowohl in der Mukaiyama-Aldol-, als auch in der Allylierungsreaktion erfolgreich eingesetzt. In der katalysierten Allylierung konnte zudem ein positiver dendritischer Effekt mit dem Konjugat nachgewiesen werden, so dass das sonst in überstöchiometrischen Mengen verwendete HMPA nun in katalytischen Mengen quantitativen Umsatz lieferte. Die hohen Reaktionsgeschwindigkeiten mit dem polymeren Katalysator sind unserer Ansicht nach auf die hohe lokale Konzentration des HMPA auf der Polymeroberfläche zurückzuführen. Zum anderen konnte der von Denmark et al. vorgeschlagene Reaktionsmechanismus für das anti-Produkt gestützt werden, bei dem zwei Moleküle HMPA im Übergangszustand postuliert werden. Die kann sonst nur durch eine hohe Konzentration von HMPA in der Reaktionslösung erreicht werden. Damit passt Denmark’s These hervorragend zu unseren Ergebnissen in der Katalyse und zu unserem Katalysator-Konzept der hohen lokalen Konzentration auf der polymeren Oberfläche. Der HMPA-Katalysator konnte zudem leicht durch Ultrafiltration abgetrennt und merhfach wiederverwendet werden, wobei keine Aktivitätsverluste beobachtet wurden. Eine Modifizierung des oben beschriebenen Konzepts mit chiralen Phosphoramiden wurde mit Hilfe von chiralen 1,2-Diamin-Derivaten erreicht und in den oben genannten C-C-Bindungsknüpfungsreaktionen eingesetzt. Ausgehend von chiralem Diaminocyclohexan bzw. Diphenylethylendiamin wurden in einer mehrstufigen Synthese die Verbindungen am Stickstoff jeweils monomethyliert und zum entsprechenden Phosphoramid-Vorläufer phosphoryliert. In einer Kupplungsreaktion konnten die unterschiedlichen Vorläufer an das modifizierte Polyglycerol gebunden werden. Dieser modulare Syntheseweg erlaubt die einfache Modifikation des polymeren Katalysators ohne eine „neue“ Chemie am Polyglycerol zu etablieren. Die darstellten chiralen Phosphoramide auf polymeren Träger katalysierten die Testreaktionen nicht nur mit guten Reaktionsgeschwindigkeiten, sondern generierten auch in allen Fällen Enantiomerenüberschüsse. Eine Voraussage über die Selektivität des geträgerten Katalysators bei bekannten ee-Werten des monomeren Katalysators war in den von uns bearbeiteten Fällen nicht möglich. Es wurden sowohl höhere, als auch niedrige ee’s beobachtet, wenn ein geträgerter Katalysator verwendet wurde. Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit einem neuartigen Säure- Base- Katalysator, der aus chiralem Binaphthol und Polyglycerol-Dendronen als Substituenten aufgebaut ist. Dieser Katalysator wurde nach erfolgreicher Synthese in der Transferhydrierung von Ketiminen mittels eines NADH-Analogon eingesetzt. Hierbei wurde eine hohe Katalysatoraktivität festgestellt, die in der Testreaktion zu quantitativen Umsätzen in Verbindung mit kurzen Reaktionszeiten führte. Diese lagen zum Teil deutlich unter denen, die von anderen Gruppen unter gleichen Reaktionsbedingungen beobachtet wurden. Das zeigt, dass trotz der dendritischen Substituenten am BINOL in Position 3 und 3‘ die Phosphorsäure weiterhin für das Substrate zugänglich ist. Jedoch wurden „nur“ racemische Gemische erhalten und damit die Stereoinformation des Katalysators nicht übertragen. Im vierten Teil wurde gezeigt, dass hochverzweigtes Polyglycerol auch ein ausgezeichneter Träger für Organokatalysatoren ist, die einzig über die Ausbildung von multiplen Wasserstoffbrücken Substrate bzw. Reagenzien aktivieren können. Fluorierte Alkohole wie das Hexafluoroisopropanol (HFIP), gehören zu einer Gruppe von Verbindungen, die über den oben genannten Mechanismus Wasserstoffperoxid aktivieren, mit dem dann zum Beispiel Alkene bzw. Thioether oxidiert werden können. Die Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel kann als „grüne“ bzw. saubere Methode angesehen werden, da neben dem gewünschten Produkt nur Wasser als Nebenprodukt gebildet wird. Für die Anwendung im großen Maßstab entsteht das Problem der sicheren Handhabung und der Kosten von großen Mengen HFIP als Lösungsmittel. Hier wäre es hilfreich, wenn man statt der üblichen Lösungsmittelmengen zu katalytischen Mengen wechseln könnte. Dies motivierte uns einen Katalysator zu entwickeln, bei dem fluorierte Alkohole als Kopf- bzw. Endgruppen an die multiplen Bindungsstellen von Polyglycerylazid gebunden werden. Dies garantiert eine hohe lokale Konzentration an fluorierten Gruppen, was für die oben genannten Reaktionen essentiell ist. Ausgehend von Alkynolen wurde das Hexafluroaceton (HFA) mittles einer Organozink-Verbindung nucleophil angegriffen. Erhalten wurden zwei HFIP-Analoga mit unterschiedlich langen CH2-Linkern und terminalen C-C Dreifachbindungen. Mit Hilfe von Huisgen‘s 1,3-dipolare Cycloadditionreaktion wurden verschiedene polymere HFIP-Analoga synthetisiert, bei denen die Linkerlänge und der Beladungsgrad variiert wurden. Die jeweilige Oberflächenbeladung wurde mittels 19F NMR und internem Standard zu 3 mmol „HFIP“ pro Gramm Katalysator bestimmt, was einer Beladung von über 95% entpricht. Die Epoxidierungsreaktion von Cycloocten mit 50% wässrigem Wasserstoffperoxid wurde als Testreaktion verwendet. Dabei wurden die polymeren HFIP-Analoga mit den auf Phenylazid geklickten Monomeren verglichen. Es zeigte sich, dass bei jeweils gleichem Katalysator zu Substrat Verhältnis die polymeren HFIP’s deutlich reaktiver sind als die jeweiligen Monomere oder das kommerzielle HFIP. Mit den Ergebnissen konnte nicht nur ein positiver dendritischer Effekt nachgewiesen, sondern auch das Konzept des Katalysatordesigns bestätigt werden. Daneben unterstützt es auch den von Berkessel et al. vorgeschlagenen Reaktionsmechanismus der Aktivierung von Wasserstoffperoxid in der HFIP-vermittelten Epoxidierung mittels multipler Wasserstoffbrücken im Übergangszustand. Nach der Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden verschiedene Cycloalkene und offenkettige Alkene in sehr guten (für cyclische Substrate) bis guten Ausbeuten (für offenkettige Substraten) unter katalytischen Reaktionsbedingungen erhalten. Ebenso konnte Methylphenylsulfid (Thionanisol) als ein Vertreter der Thioether unter milden Bedingungen selektiv zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert werden, wobei kein Sulfon beobachtet wurde. Zusätzlich konnte unter Recyclingbedingungen die mehrfache Wiedergewinnung und –verwendung gezeigt werden. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass hochverzweigtes Polyglycerol ein vielseitiger löslicher Träger für verschiedenste Organokatalysatoren darstellt, der mittels Ultrafiltrationstechniken wiedergewonnen werden kann. Außerdem bietet er die Möglichkeit des Einsatzes in kontinuierlich arbeitenden Membranreaktoren. Mit Hilfe der beobachteten dendritischen Effekte durch die hohe lokale Katalysatorkonzentration lässt sich die Gesamtkatalysatormenge verringern, sowie Reaktionswege und Selektivitäten (teilweise) positiv beeinflussen. Desweiteren können die Lösungseigenschaften den Reaktionsbedingungen angepasst werden, so dass zum Beispiel der hydrophobe Katalysatorcharakter maskiert werden kann.
