Adsorption mechanism of carbamazepine onto crospovidone Firstly, the adsorption mechanism of the model drug carbamazepine onto crospovidone (CPVP) was investigated. Batches of CPVP with different specific surface areas showed similar drug adsorption. Since the extent of the drug adsorption increased linearly with the amount of CPVP but was independent of CPVP’s surface area, it was concluded that the carbamazepine adsorption took place throughout the bulk of the CPVP particles. Adsorption isotherms of the drug onto CPVP showed a higher drug adsorption when ethyl acetate was used as a solvent, compared to ethanol. This behavior was attributed to ethanol’s ability to form hydrogen bonds with CPVP and thus competing with the drug for binding sites on the carrier. CPVP possesses two hydrogen acceptor sites: the nitrogen and the oxygen atom of the cyclic amide. Attenuated total reflection Fourier transformation infrared experiments confirmed that solvents with hydrogen donor sites formed hydrogen bonds with CPVP’s carbonyl function. The extent of the band shift of CPVP’s carbonyl stretching vibrational band was correlated to the strength of the hydrogen bond, and increased in the order of ethyl acetate < chloroform < ethanol < water. A dry crystal free carbamazepine adsorbate onto CPVP (9.1% drug content, w/w) also showed a shift of CPVP’s carbonyl band, indicating a hydrogen bond formation between the amine group of carbamazepine’s urea function, which is carbamazepine’s only hydrogen donor site, and CPVP’s carbonyl function. This drug-carrier interaction was probably responsible for the recrystallization inhibitory effect. To find the optimum drug-carrier ratio, carbamazepine adsorbates onto CPVP with different drug- carrier ratios were prepared by the solvent-deposition method and investigated using differential scanning calorimetry, X-ray diffraction, scanning electron microscopy and polarized light microscopy. Adsorbates with a drug loading up to 9.1% were crystal free. The adsorbate with 9.1% drug loading showed increased dissolution behavior, compared to the corresponding physical mixture and the micronized drug. Development of the drug release method The conventional USP drug release methods resulted in the disintegration of patches containing CPVP due to the polymer’s pronounced swelling properties. Therefore, a drug release study employing Franz diffusion cells was developed. A hydrophilic, microporous polyethylene film with a film thickness of 35 µm was found optimal as a membrane: it prevented the erosion of the patch and yielded reproducible drug release results when tested with saturated ethinyl estradiol and levonorgestrel solutions. To quantify ethinyl estradiol and levonorgestrel simultaneously at low concentrations, an HPLC method was established. Using a RP-18 column and adjusting the mobile phase to water/methanol/acetonitrile (37/21/42, v/v) resulted in baseline separated ethinyl estradiol and levonorgestrel peaks with optimal peak symmetry. A limit of quantification (LOQ) of 0.02 µg/ml was achieved for both drugs (r2 ≥ 0.9995). Drug-in-adhesive patches containing adsorbates Ethinyl estradiol and levonorgestrel are insoluble in medium molecular weight polyisobutene (MM- PIB). The effect of the incorporation of ethinyl estradiol and levonorgestrel adsorbates into this matrix on the physical state of the drugs was investigated by polarized light microscopy. MM-PIB patches containing adsorbates (drug content: 0.2% ethinyl estradiol, 1.0% levonorgestrel; carrier content: 20%, w/w) were crystal free for adsorbates onto CPVP and possessed reduced crystallinity for adsorbates onto titanium dioxide and MCC. Drug adsorbates of similar composition onto Aerosil were crystal free. However, their addition to the MM-PIB solution resulted in the formation of a thixotropic gel, which prevented the preparation of coherent films. The drug release from the patches increased in the order of no adsorbent < titanium dioxide < MCC < CPVP. This was attributed to differences in drug crystallinity and water uptake. Since conventional water uptake studies are not suitable for transdermal patches, the water uptake was determined by dynamic vapor sorption (DVS) at 90% rh. Patches without adsorbent and patches with titanium dioxide did not show water uptake. By contrast, patches containing MCC or CPVP showed a significant water uptake which indicated that release medium penetrated into the bulk of these patches during drug release studies. Probably fluid filled channels that facilitated the drug diffusion formed in these patches. Patches containing adsorbates onto CPVP were investigated in detail. Increasing the adsorbate’s drug loading increased the drug release. Levonorgestrel was released slower than ethinyl estradiol because levonorgestrel’s degree of saturation in the release medium that penetrated the patch was higher. The decrease of the CPVP content below 15% (w/w) resulted in decreased drug release. Patches were crystal free for CPVP contents ≥ 10% (w/w), which corresponded to a drug loading of CPVP of 12% (w/w). This result was in agreement with earlier findings obtained from carbamazepine-CPVP systems. Smaller CPVP particles led to faster initial drug release. This was probably due to the particle distribution in the patch: Smaller CPVP particles were distributed evenly throughout the patch, while larger CPVP particles rarely occupied areas close to the patch surface. Hence, in patches containing larger CPVP particles, the release medium needed more time to reach the adsorbate, which was reflected by the slower water-uptake determined by DVS. Ethinyl estradiol and levonorgestrel were also insoluble in blends of high:medium:low molecular weight PIB = 1:5:0, 1:5:2 and 1:5:4. The incorporation of drug adsorbates onto CPVP into the PIB blends yielded crystal free patches. The drug release from these patches was independent of the PIB molecular weight distribution. The molecular weight distribution of PIB in such systems can be adjusted to tailor patches with optimal adhesive and cohesive properties without changing the drug release profile. By contrast, the drug release from three Durotak acrylic adhesives was independent of whether the patches contained the pure drugs, drug adsorbates onto CPVP or drug adsorbates onto titanium dioxide. Both ethinyl estradiol and levonorgestrel were dissolved in these adhesives. The degree of saturation (or supersaturation) in these systems was correlated to the drug release. A higher degree of saturation (or supersaturation) resulted in a higher thermodynamic activity of the drugs. Hence, the drug release from such systems can be adjusted by the selection of an appropriate adhesive base. A stability study with the crystal free acrylate and PIB patches was conducted. They did not show drug recrystallization in any case after 3 months at 25 °C/60 rh and 40 °C/75 rh. Adhesive properties of drug-in-adhesive patches containing adsorbates Force-distance diagrams, derived from texture analyzer probe tack measurements, were evaluated with regard to maximal initial force (Fm), area under the curve (AUC) and elongation at detachment. Increasing CPVP content in PIB and acrylate matrices increased both the Fm and the AUC up to a CPVP content of 10-40% (w/w), depending on the adhesive composition. Reasons for the enhanced tack were the reinforcement of the matrix and the ability of CPVP to form bonds with polar moieties of the probe. Higher CPVP contents resulted in decreasing Fm and AUC values because the matrices lost the necessary flow properties to establish intimate bonds with the stainless steel probe. The CPVP content that yielded the highest Fm and AUC values varied for different adhesive formulations. It depended on the adhesive’s cohesiveness and ability to interact with CPVP. As a result of the reinforced adhesive matrix, the elongation at detachment decreased with increasing CPVP content. The in vivo adhesion of patches based on blends of high:medium:low molecular weight PIB = 1:5:0, 1:5:2 and 1:5:4 with varying CPVP content was investigated after a wearing period of 7 d. The in vivo adhesion was maximal for CPVP contents of 10-30%, depending on the adhesive’s molecular weight distribution. The adhesive with high:medium:low molecular weight PIB = 1:5:4 with 30% CPVP showed the best skin adhesion (96.1% ± 4.4) of all tested formulations. Besides the above mentioned reasons for the enhanced tack, the increase in adhesion was probably a result of CPVP’s hygroscopy, which prevented the sweat film formation between the skin and the patch. The reduced sweat film formation was probably also the reason for the better skin tolerability of patches containing CPVP. A photoanalytical method was developed to quantify the matrix creep after the wearing period. The matrix creep decreased with increasing CPVP and decreasing low molecular weight PIB content as a result of the increased matrix coherence. A comparison of the in vitro and in vivo data showed a better correlation of the AUC than of the maximal initial force with the in vivo skin adhesion. The elongation at detachment showed the same trend as the in vivo matrix creep.
Adsorptionsmechanismus von Carbamazepin an Crospovidon Zunächst wurde der Adsorptionsmechanismus des Modellarzneistoffs Carbamazepin an Crospovidon (CPVP) untersucht. Da das Ausmaß der Wirkstoffadsorption unabhängig von der Oberfläche von CPVP war, aber mit der CPVP-Menge linear korrelierte, wurde gefolgert, dass die Adsorption eine Bulkeigenschaft von CPVP ist. Adsorptionsisothermen des Wirkstoffs an CPVP zeigten eine höhere Wirkstoffadsorption, wenn Ethylacetat statt Ethanol als Lösemittel eingesetzt wurde. Dieses Verhalten liegt vermutlich an der Fähigkeit von Ethanol, Wasserstoffbrückenbindungen mit CPVP zu bilden und dadurch mit dem Wirkstoff um Bindungsstellen an CPVP zu konkurrieren. Als Wasserstoffakzeptor-Stellen kommen das Stickstoff- und das Sauerstoffatom des zyklischen Amids im CPVP in Frage. Fourier-Transform-Infrarot-Spektroskopie mit abgeschwächter Totalreflexion zeigte, dass Lösemittel, die als Wasserstoffdonoren fungieren, Wasserstoffbrückenbindungen mit der Carbonylfunktion von CPVP bildeten. Das Ausmaß der Verschiebung der betreffenden Streckschwingung korrelierte mit der Stärke der Wasserstoffbrückenbindung und nahm in folgender Reihenfolge zu: Ethylacetat < Chloroform < Ethanol < Wasser. Ein sorgsam getrocknetes, kristallfreies Carbamazepin-Adsorbat an CPVP (Wirkstoffgehalt: 9.1% m/m) zeigte gleichfalls eine Verschiebung der Carbonyl-Streckschwingung (in der Größenordnung der Verschiebung von Chloroform). Dies wies auf eine Wasserstoffbrückenbindung zwischen der NH2-Gruppe der Harnstofffunktion von Carbamazepin, seiner einzigen Wasserstoffdonatorstelle, und der Carbonylfunktion von CPVP hin. Diese Wechselwirkung war vermutlich für die rekristallisationshemmende Wirkung verantwortlich. Um das optimale Wirkstoff- Träger Verhältnis zu bestimmen wurden Carbamazepin-Adsorbate an CPVP in unterschiedlichen Verhältnissen nach der „Solvent-Deposition“ Methode hergestellt und mit Differenzkalorimetrie, Röntgenbeugung, Rasterelektronenmikroskopie und Polarisationsmikroskopie analysiert. Adsorbate mit bis zu 9.1% Arzneistoffbeladung waren kristallfrei. Das Adsorbat mit 9.1% Arzneistoffbeladung zeigte schnellere Arzneistofffreisetzung als die entsprechende physikalische Mischung und der mikronisierte Arzneistoff. Entwicklung der Methode zur Wirkstofffreisetzung Da CPVP ausgeprägte Quelleigenschaften besitzt, führten die konventionellen USP-Methoden zur Wirkstofffreisetzung zum Zerfall der CPVP enthaltenden Pflaster. Deshalb wurde ein Freisetzungstest unter der Verwendung von Franz-Diffusionszellen etabliert. Ein hydrophiler, mikroporöser Polyethylen-Film mit einer Filmdicke von 35 µm stellte sich als optimale Membran heraus: Dieser Film verhinderte die Erosion der Pflaster und ergab im Test mit an Ethinylestradiol und Levonorgestrel gesättigten Lösungen die beste Reproduzierbarkeit. Um Ethinylestradiol und Levonorgestrel gleichzeitig und in geringen Konzentrationen zu quantifizieren, wurde eine HPLC-Methode etabliert. Die Verwendung einer RP-18 Säule mit einer mobilen Phase aus Wasser/Methanol/Acetonitril (37/21/42, v/v) ergab basisliniengetrennte Ethinylestradiol und Levonorgestrel-Peaks mit optimaler Peaksymmetrie. Es wurde eine Quantifizierungsgrenze von 0.02 µg/ml für beide Hormone erreicht (r2 ≥ 0.9995). Drug-In-Adhesive Pflaster mit Adsorbaten Ethinylestradiol und Levonorgestrel sind unlöslich in mittelmolekularem Polyisobuten (MM-PIB). Mit Hilfe von Polarisationsmikroskopie wurde der Effekt der Einarbeitung von Ethinylestradiol- und Levonorgestrel-Adsorbaten auf die Kristallisation der Hormone in dieser Matrix untersucht. MM-PIB Pflaster (Wirkstoffgehalt: 0.2% Ethinylestradiol, 1.0% Levonorgestrel; Adsorbensgehalt: 20% m/m) waren kristallfrei, wenn CPVP als Adsorbens verwendet wurde und besaßen reduzierte Kristallinität bei Verwendung von Titaniumdioxid und MCC. Wirkstoffadsorbate gleicher Komposition an Aerosil zeigten keine Kristalle. Ihre Zugabe zur PIB- Lösung hatte jedoch die Bildung eines thixotropen Gels zur Folge, was die Herstellung von zusammenhängenden Filmen verhinderte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Pflastern erhöhte sich in folgender Reihenfolge: kein Adsorbat < Titaniumdioxid < MCC < CPVP. Dies wurde auf die (teilweise) Hemmung der Wirkstoffkristallisation und die Unterschiede in der Wasseraufnahme zurückgeführt. Da konventionelle Methoden zur Bestimmung der Wasseraufnahme für Pflaster schlecht geeignet sind, wurde die Wasseraufnahme mittels dynamischer Dampfsorption bei 90% r.F. bestimmt. Pflaster ohne Adsorbate und Pflaster mit Titaniumdioxid zeigten keine Wasseraufnahme. Im Gegensatz dazu zeigten Pflaster, die MCC oder CPVP enthielten, eine deutliche Wasseraufnahme, was darauf hindeutete, dass während der Freisetzungsstudien Freisetzungsmedium in die Pflaster eindrang. Dort bildeten sich vermutlich Kanäle, welche die Wirkstoffdiffusion erleichterten. Pflaster, die Adsorbate an CPVP enthielten, wurden genauer untersucht. Eine Erhöhung der Arzneistoffbeladung der Adsorbate hatte eine erhöhte Wirkstofffreisetzung zur Folge. Levonorgestrel wurde langsamer als Ethinylestradiol freigesetzt, was an der schlechteren Löslichkeit von Levonorgestrel im Freisetzungsmedium lag. Dies hatte wahrscheinlich zur Folge, dass der Sättigungsgrad in der geringen Menge an Freisetzungsmedium, welche in die Pflaster eindrang, für Levonorgestrel höher war als für Ethinylestradiol. Eine Erniedrigung des CPVP-Gehalts unter 15% (w/w) resultierte in verringerter Wirkstofffreisetzung. Die Pflaster waren frei von Wirkstoffkristallen, wenn die totale Wirkstoffbeladung von CPVP 12% nicht überschritt, was den Versuchen mit Carbamazepin-Adsorbaten an CPVP in etwa entsprach. Kleinere CPVP Partikel führten zu schnellerer initialer Wirkstofffreisetzung, was wohl an der Partikelverteilung in den Pflastern lag: Kleinere CPVP-Partikel waren gleichmäßig im Pflaster verteilt, während größere Partikel seltener in den Randregionen der Pflaster zu finden waren. Folglich benötigte das Freisetzungsmedium in Pflastern mit größeren CPVP-Partikeln länger um die Adsorbate zu erreichen, was sich in der langsameren Wasseraufnahme dieser Pflaster wiederspiegelte. Ethinylestradiol und Levonorgestrel waren auch unlöslich in Mischungen von hoch:mittel:niedrig- molekularem PIB = 1:5:0, 1:5:2 und 1:5:4. Die Einarbeitung von Wirkstoffadsorbaten an CPVP in diese Kleber ergab kristallfreie Pflaster, die den Wirkstoff in gleicher Geschwindigkeit freisetzten. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die Molekulargewichtsverteilung von PIB in solchen Systemen benutzt werden kann, um Pflaster mit optimalen adhesiven und kohesiven Eigenschaften zu entwickeln ohne die Wirkstofffreisetzung zu verändern. Im Gegensatz dazu war die Wirkstofffreisetzung aus verschiedenen Acrylatklebern unabhängig davon, ob sie die reinen Wirkstoffe oder Wirkstoffadsorbate an CPVP oder Titaniumdioxid enthielten. Beide Wirkstoffe lagen gelöst in den untersuchten Acrylatklebern vor. Der Sättigungsgrad (Übersättigungsgrad) in diesen Systemen war mit der Wirkstofffreisetzung korreliert. Ein höherer Sättigungsgrad (Übersättigungsgrad) führte zu höherer thermodynamischer Aktivität des Wirkstoffs. Die Wirkstofffreisetzung aus solchen Systemen kann durch die Auswahl eines geeigneten Klebstoffs angepasst werden. Stabilitätsprüfungen mit den kristallfreien Acrylat- und PIB-Pflastern wurden durchgeführt. Keines der Pflaster zeigte Wirkstoffrekristallisation nach 3 Monaten bei 25 °C/60 r.F. und 40 °C/75 r.F. Klebeeigenschaften von Drug-In-Adhesive Pflastern mit Adsorbaten Kraft-Weg Diagramme, aufgezeichnet mit dem Texture-Analyzer, wurden hinsichtlich maximaler Kraft (Fm), Fläche unter der Kurve (AUC) und Ablösedehnung ausgewertet. Die Einarbeitung von CPVP in PIB- und Acrylat- Matrizes erhöhte die maximale Kraft und die AUC von Kraft-Weg Diagrammen bis zu einem CPVP-Gehalt von 10-40% (m/m), je nach Klebstoffkomposition. Gründe für die erhöhte Klebekraft waren wahrscheinlich die Verstärkung der Matrix und die Fähigkeit von CPVP mit polaren Gruppen der Sonde zu wechselwirken. Ein höherer CPVP-Gehalt hatte sinkende Fm und AUC-Werte zur Folge, da die Matrizes nicht mehr die nötige Fließfähigkeit aufwiesen, um einen vollständigen Kontakt mit der Edelstahlsonde einzugehen. Der CPVP-Gehalt, der die höchsten Fm und AUC-Werte ergab, hing von der Kohäsion des Klebers und seiner Fähigkeit, mit CPVP zu interagieren, ab. Als Folge der verstärkten Klebstoffmatrix nahm die Ablösedehnung mit steigendem CPVP-Gehalt ab. Die in vivo Adhäsion von Pflastern, die aus Mischungen von hoch:mittel:niedrig-molekularem PIB = 1:5:0, 1:5:2 und 1:5:4 mit unterschiedlichem CPVP-Gehalt hergestellt wurden, wurde nach einer Tragezeit von 7 Tagen untersucht. Die in vivo-Adhäsion war maximal für CPVP-Gehalte von 10-30%, je nach Molekulargewichtsverteilung des Klebers. Der Kleber mit hoch:mittel:niedrig-molekularem PIB = 1:5:4 mit 30% CPVP zeigte die beste Hauthaftung (96.1% ± 4.4). Neben den oben erwähnten Gründen für die gesteigerte Klebekraft wurde die Adhäsion vermutlich durch die Hygroskopizität des CPVPs erhöht, die die Schweißfilmbildung zwischen der Haut und dem Pflaster verhinderte. Die reduzierte Schweißfilmbildung war wahrscheinlich auch der Grund für die bessere Hautverträglichkeit von Pflastern, die CPVP enthielten. Eine photoanalytische Methode wurde entwickelt, um das Kriechverhalten der Matrix nach der Tragezeit zu quantifizieren. Das Kriechen der Matrix nahm mit zunehmendem CPVP-Gehalt und abnehmendem Anteil an niedrig- molekularem PIB ab, was ein Ergebnis der erhöhten Koherenz der Matrix war. Ein Vergleich der in vivo und in vitro Ergebnisse zeigte eine bessere Korrelation der AUC als der maximalen Kraft mit der in vivo Hauthaftung. Die Ablösedehnung zeigte den gleichen Trend wie das in vivo Kriechverhalten.
