Um Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen intrahepatischen (IH-CCC) und extrahepatischen (EH-CCC) Cholangiokarzinomen zu untersuchen, wurden 24 Formalin-fixierte (13 IH-CCC, 11 EH-CCC) Tumorproben hinsichtlich genomweiter Copy Number Variations (CNVs) mit Hilfe der hochauflösenden Molecular Inversion Probe Single Nucleotide Polymorphism (MIP SNP) Technologie analysiert. In beiden Tumorsubtypen wurden die häufigsten DNA Verluste auf Chromosom 1p, 3p, 6q und 9 detektiert, während die DNA Gewinne auf Chromosom 1q, 8q und den kompletten Chromosomen 17 und 20 lokalisiert waren. Mit Hilfe des statistischen Algorithmus GISTIC (Genomic Identification of Significant Targets In Cancer) konnten innerhalb dieser Regionen mit chromosomaler Instabilität mögliche neue Tumorsuppressor- (DBC1, FHIT, PPP2R2A) und Onkogene (LYN, FGF19, GRB7, PTPN1) identifiziert werden. Neben den gemeinsamen Copy Number Aberrationen in IH-CCC und EH-CCC wurden signifikante Unterschiede bezüglich der DNA-Kopienzahl zwischen den Tumorsubtypen auf Chromosom 3 und 14 gefunden. Des Weiteren wurden im vorliegenden Tumorkollektiv Mutationen in den Isocitrate dehydrogenase (IDH-1 und IDH-2) Genen häufiger in IH-CCC als in EH- CCC detektiert, sodass ein unterschiedliches subtypenspezifisches molekularpathologisches Profil der Tumorsubtypen angenommen werden kann. Zusammenfassend konnten mit Hilfe der Molecular Inversion Probe Single Nucleotide Polymorphism (MIP SNP) Technologie innerhalb signifikanter Copy Number Aberrationen neue potentielle Zielgene in Cholangiokarzinomen identifiziert werden. Durch diese Methode wird die Perspektive einer zukünftigen schnellen, in der Routine einsetzbaren Bestimmung von DNA Copy Number Status und Markergen-Identifizierung zur individualisierten, Marker- basierten Therapie eröffnet.
In order to study molecular similarities and differences of intrahepatic (IH- CCA) and extrahepatic (EH-CCA) cholangiocarcinoma, 24 FFPE tumor samples (13 IH-CCA, 11 EH-CCA) were analyzed for whole genome copy number variations (CNVs) using a new high-density Molecular Inversion Probe Single Nucleotide Polymorphism (MIP SNP) assay. For both tumor subtypes, the most frequent losses were detected on chromosome 1p, 3p, 6q and 9 while gains were mostly seen in 1q, 8q as well as complete chromosome 17 and 20. Applying the statistical GISTIC (Genomic Identification of Significant Targets In Cancer) tool we identified potential novel candidate tumor suppressor- (DBC1, FHIT, PPP2R2A) and oncogenes (LYN, FGF19, GRB7, PTPN1) within these regions of chromosomal instability. Next to shared aberrations in IH-CCA and EH-CCA, we additionally found significant differences in copy number variations on chromosome 3 and 14. Moreover, due to the fact that mutations in the Isocitrate dehydrogenase (IDH-1 and IDH-2) genes are more frequent in our IH- CCA than in our EH-CCA samples, we suggest that the tumor subtypes have a different molecular profile. In conclusion, new possible target genes within regions of high significant copy number aberrations were detected using a high-density Molecular Inversion Probe Single Nucleotide Polymorphism (MIP SNP) assay, which opens a future perspective of fast routine copy number and marker gene identification for gene targeted therapy.
