Delayed cerebral ischaemia (DCI) cannot be dissociated from aneurismal subarachnoid haemorrhage (aSAH) and, despite all efforts to reduce its negative impact on the patients’ outcome, it remains a heavy burden. Among the new strategies evolving in the last years, spreading depolarisation arose as one plausible mechanism to help understanding the development of delayed infarcts following aSAH. In this synopsis I present three studies that emerged from a translational project and to which I contributed as part of my PhD thesis. The first study deals with the characterisation of clusters of spreading depolarisations in a rat model and human subjects. In the rat, an endothelin-1 (ET-1) model of focal ischaemia was developed to induce clusters of spreading depolarisations in a concentration-controlled manner. Direct current electrocorticography (DC - ECoG) and regional cerebral blood flow (CBF) were recorded in ET-1-exposed ischemic and normally perfused surrounding cortex. We discovered two distinct patterns of clusters of spreading depolarisations in those two regions. In aSAH patients with clusters of spreading depolarisations, similar patterns were observed, suggesting that in both rat and human cortex a belt of electrical silence surrounds the ischaemic area. Possibly this has implications for protection and repair. Another part of this project focused on the characterisation of the full spectrum of haemodynamic responses to spreading depolarisations in aSAH patients. These recordings revealed a suppression of low frequency vascular fluctuations (LF- VF) during spreading depolarisation, regardless of the polarity of the slow perfusion change coupled to spreading depolarisation. Such vascular signal can be monitored with available neuroimaging technology, and may serve as a biomarker to monitor spreading depolarisations non-invasively. An important player in the mechanism of DCI and inducer of spreading depolarisation is the potent vasoconstrictor ET-1. We further studied ET-1(1-31), an alternate intermediate that can be produced during the synthesis of ET-1. Our data showed a lower ability of ET-1(1-31) to induce spreading depolarisation in rats. Future studies could address whether shifting the metabolism towards ET-1(1-31) production is beneficial in aSAH patients.
Die verzögerte zerebrale Ischämie gilt als eine der wichtigsten und schwerwiegendsten Komplikationen nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Neue Erkenntnisse deuten auf einen Zusammenhang von Spreading Depolarisation und der Entwicklung verzögerter zerebraler Ischämien hin. In der vorliegenden Dissertation werden drei Studien präsentiert, an denen ich im Rahmen eines translationalen Forschungsprojektes beteiligt war. In der ersten Arbeit werden die Charakteristika von Serien (sogenannten Clustern) von Spreading Depolarisations in einem Tiermodell und bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung beschrieben. Für die Tierexperimente wurde hier ein Endothelin-1-Modell entwickelt. Dieses erlaubt, Cluster von Spreading Depolarisations in einem sich konzentrationsabhängig entwickelnden fokalen Ischämiegebiet auszulösen. In diesem experimentell erzeugten Ischämiegebiet und im gesunden umliegenden Gewebe wurden daraufhin Messungen des DC- Elektrokortikogramms und des zerebralen Blutflusses durchgeführt. Dabei wurden zwei unterschiedliche Cluster-Muster beobachtet. Die gleichen Muster konnten parallel bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten sowohl im Tierexperiment, als auch im menschlichen Kortex auf die Existenz eines „elektrisch stummen“ Gewebesaumes um das Ischämiegebiet hin. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde das Spektrum hämodynamischer Reaktionen auf Spreading Depolarisation bei Patienten untersucht. Hierbei wurde die Möglichkeit eines vaskulären Signals als nicht-invasiver Biomarker für Spreading Depolariation diskutiert. Das stark vasokonstriktiv wirkende Endothelin-1 spielt eine bedeutende Rolle bei der Auslösung von Spreading Depolarisation und damit möglicherweise der Entwicklung verzögerter zerebraler Ischämien. Wir untersuchten daher im Tierexperiment, ob ET-1 (1-31), ein Zwischenprodukt bei der Endothelin-1-Synthese, ebenfalls Spreading Depolarisation auslösen kann. Dies war nur in geringerem Ausmaß möglich. Diese Erkenntnis könnte therapeutische Konsequenzen bei der Behandlung von Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung haben.
