A suitable dissolution test as a surrogate for in vivo absorption is highly attractive in the early stage of formulation development. Ideally, changes in dissolution in vivo should be reflected by the corresponding in vitro release. However, conventional dissolution tests have limitations to address this need due to the lack of biorelevance. The purpose of this work was to explore a discriminative dissolution test for manufacturing/ formulation changes within formulations of poorly soluble drugs. Evaluation of a discriminative biphasic dissolution test for different cosolvents PEG 400 and EtOH increased carbamazepine solubility in a concentration-dependent manner, where PEG 400 had stronger solubilization capacity than EtOH. However, PEG 400 had an inhibiting effect on drug absorption with increasing concentrations, while EtOH had no effect. The biphasic dissolution model discriminated different influences of PEG 400 and EtOH on drug absorption reflected by drug partitioning, which was in good agreement with other studies. The different performances of the two cosolvents could be associated with drug affinity and diffusivity. Therefore, the solubility-permeability interplay should be taken into consideration when designing cosolvent-based formulations. Furthermore, the mixed EtOH-PEG 400 cosolvent system was superior to single EtOH and PEG 400 by enhancing carbamazepine solubility to compensate for low solubilization in EtOH, and by decreasing the inhibiting effect on drug partitioning to compensate for low drug absorption caused by PEG 400. This optimal strategy could be considered in the development of cosolvents formulations. The biphasic dissolution model has the potential to discriminate between cosolvent-based formulations with BCS II drugs. Evaluation of a discriminative biphasic dissolution test for estimating the bioavailability of carbamazepine polymorphic forms Three crystal forms (forms I and III, and the dihydrate) of carbamazepine (BCS II) were prepared and characterized. A biphasic dissolution system (phosphate buffer pH 6.8 and octanol) was used to evaluate the dissolution of the three polymorphic forms and to compare it with conventional single phase dissolution tests performed under sink and non-sink conditions. Similar dissolution profiles of the three polymorphic forms were observed in the conventional dissolution test under sink conditions. Although a difference in dissolution was seen in the single phase dissolution test under non-sink conditions as well as in the aqueous phase of the biphasic test, little relevance to in vivo data obtained from the literature was observed. In contrast, the biphasic dissolution system could discriminate between the different polymorphic forms in the octanol phase with a ranking of form III > form I > dihydrate form. This was in agreement with the published in vivo performance. The dissolved drug available for oral absorption, which was dominated by dissolution and solution-mediated phase transformation, could be reflected in the biphasic dissolution test. Moreover, a good correlation was established between in vitro dissolution in the octanol phase of the biphasic test and in vivo pharmacokinetic data (R2 = 0.99). The biphasic dissolution method is a valuable tool to discriminate between different crystal forms in the formulations of poorly soluble drugs. Evaluation of a discriminative biphasic dissolution test and correlation with in vivo pharmacokinetic studies for differently formulated racecadotril granules Three granule formulations of racecadotril (BCS II) were formulated with equivalent composition but prepared with different manufacturing processes (dry granulation, wet granulation with or without binder). In vitro release of the formulations was investigated using a biphasic dissolution system (phosphate buffer pH 6.8 and octanol) and compared to the conventional single phase USP II dissolution test performed under sink and non-sink conditions. The effect of different volume ratios and interfacial areas in the biphasic test was investigated and optimized to establish a discriminative dissolution test and an in vitro-in vivo correlation. In vivo studies with each granule formulation were performed in rats. Interestingly, the granule formulations exhibited pronouncedly different behavior in the various dissolution systems depending on different wetting and dissolution conditions. Similar release profiles between the three granule formulations were observed in the non-discriminating single phase dissolution tests under sink and non-sink conditions. In contrast, biphasic dissolution system showed remarkable discrimination between the granule formulations in the octanol phase with a rank order of release from granules prepared by wet granulation with binder > wet granulation without binder > dry granulation. This release order correlated well with the wettability of these granules. The same rank order as in the biphasic dissolution test was observed with in vivo AUC0-24h values of the three granules, being 4.07 ± 0.22, 3.50 ± 0.22, and 2.85 ± 0.29 µg h/ml (p < 0.05) respectively. An excellent correlation was also established between in vitro release in the octanol phase of the biphasic test and in vivo data (R2 = 0.999). Compared to conventional dissolution methods, the biphasic method is a good tool to discriminate between only minor formulation and process changes within the same dosage form for poorly soluble drugs. Evaluation of a discriminative biphasic dissolution test for estimating the bioavailability of itraconazole amorphous solid dispersions prepared with different polymers Three amorphous solid dispersions of itraconazole (BCS II) were prepared with different polymers (Eudragit® EPO, Eudragit® EPO-PVPVA 64, and HPMC). In vitro release of these three solid dispersions was evaluated by a pH-gradient biphasic dissolution test and compared to the conventional single phase dissolution test performed under sink and non-sink conditions. Conventional dissolution tests in 0.1 N HCl under sink and non-sink conditions showed poor prediction of in vivo behavior, while the conventional pH-gradient dissolution test under non-sink conditions exhibited a certain relevance with in vivo performance. In contrast, the pH-gradient biphasic dissolution test discriminated these three solid dispersions with a ranking of HPMC > Eudragit® EPO > Eudragit® EPO-PVPVA 64 in the octanol phase and correlated well with the published in vivo performance. Solid dispersion with HPMC showed the best performance due to its superior supersaturation maintenance and precipitation inhibition induced by interaction between HPMC and itraconazole. An excellent correlation between in vitro release obtained from the organic phase of the biphasic test and reported in vivo data was obtained (R2 ≥ 0.95). This study demonstrates that the pH-gradient biphasic model is a potential tool to discriminate between supersaturation formulations with different polymers during early development of formulations with pH-dependent BCS II drugs. In conclusion, this entire work indicated that compared to conventional dissolution methods, the biphasic dissolution system provides great potential to discriminate between manufacturing/formulation changes within formulations for BCS II drugs during the early formulation development.
Im frühen Stadium der Formulierungsentwicklung ist ein geeigneter Auflösungstest als Ersatz der in vivo Absorption sehr attraktiv. Idealerweise sollten Änderungen in der in vivo Auflösung durch den entsprechenden in vitro Freisetzungstest reflektiert werden. Allerdings haben die konventionellen Auflösungstests eine mangelhafte Biorelevanz. Das Ziel dieser Arbeit war es, einen diskriminierenden Auflösungstest für Herstellungs-/ Formulierungsänderungen in Formulierungen von schwer löslichen Arzneimitteln zu erforschen. Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests für verschiedene Zusatzlösemittel Die Carbamazepinlöslichkeit erhöhte sich konzentrationsabhängig mit Zugabe von PEG 400 und EtOH, wobei PEG 400 eine stärkere Löslichkeitsvermittlung als EtOH aufwies. Allerdings hatte PEG 400 mit zunehmender Konzentration einen hemmenden Effekt auf die Arzneistoffabsorption, während EtOH keinen solchen Effekt hatte. Der zweiphasige Auflösungstest konnte die verschiedenen Einflüsse von PEG 400 und EtOH auf die Arzneistoffabsorption unterscheiden, was sich in der unterschiedlichen Arzneimittelverteilung widerspiegelte und in guter Übereinstimmung mit anderen Studien war. Die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Zusatzlösemittel konnten mit der Arzneistoffaffinität und der Diffusivität assoziiert werden. Das Löslichkeits-Permeabilitäts- Zusammenspiel sollte daher bei der Entwicklung von Zusatzlösemittel basierten Formulierungen berücksichtigt werden. Weiterhin war eine EtOH-PEG 400 Zusatzlösemittelmischung reinem EtOH und PEG 400 überlegen. Es verbesserte die geringere Löslichkeitsvermittlung von EtOH hinsichtlich der Carbamazepinlöslichkeit und verringerte den hemmenden Effekt auf die Arzneistoffverteilung, wodurch die geringe Arzneistoffabsorption von PEG 400 kompensiert wurde. Diese optimale Strategie könnte bei der Entwicklung von Zusatzlösemittel basierten Formulierungen in Betracht gezogen werden. Der zweiphasige Auflösungstest hat das Potenzial, zwischen Zusatzlösemittel basierten Formulierungen mit BCS II Arzneistoffen zu unterscheiden. Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests zur Abschätzung der Bioverfügbarkeit von polymorphen Carbamazepinformen Es wurden drei Kristallformen (Form I und III und das Dihydrat) von Carbamazepin (BCS II) hergestellt und charakterisiert. Ein zweiphasiges Auflösungssystem (Phosphatpuffer pH 6,8 und Octanol) wurde verwendet, um die Auflösung der drei polymorphen Formen zu beurteilen und mit den Ergebnissen eines konventionellen einphasigen Auflösungstestes unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen zu vergleichen. Im konventionellen Auflösungstest wurden ähnliche Auflösungsprofile unter Sink-Bedingungen beobachtet. Obwohl ein Unterschied in der Auflösung im einphasigen Auflösungstest unter Nicht-Sink-Bedingungen sowie in der wässrigen Phase des zweiphasigen Tests gesehen wurde, wurde eine geringe Korrelation mit in vivo Daten aus der Literatur erhalten. Im Gegensatz dazu konnte das zweiphasige Auflösungssystem in der Octanolphase zwischen den verschiedenen polymorphen Formen unterscheiden mit der Rangordnung Form III > Form I > Dihydratform. Dies war in Übereinstimmung mit veröffentlichten in vivo Ergebnissen. Die orale Bioverfügbarkeit dieses Arzneistoffes ist durch Auflösung und lösungsvermittelte Phasenumwandlung dominiert, was im zweiphasigen Auflösungstest widergespiegelt werden konnte. Darüber hinaus wurde eine gute Korrelation zwischen der in vitro Auflösung in der Octanolphase des zweiphasigen Tests und den pharmakokinetischen in vivo Daten (R2 = 0,99) erhalten. Der zweiphasige Auflösungstest ist ein wertvolles Werkzeug, um zwischen verschiedenen Kristallformen in Formulierungen mit schwer löslichen Arzneistoffen zu unterscheiden. Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests und Korrelation mit pharmakokinetischen in vivo Studien für unterschiedlich formuliertes Racecadotril Granulat Es wurden drei Granulatformulierungen von Racecadotril (BCS II) mit gleichwertiger Zusammensetzung, aber mit verschiedenen Herstellungsverfahren (Trockengranulierung, Nassgranulierung mit oder ohne Bindemittel) formuliert. Die in vitro Freisetzung der Formulierungen wurde unter Verwendung eines zweiphasigen Auflösungssystems (Phosphatpuffer pH 6,8 und Octanol) untersucht und mit dem herkömmlichen einphasigen USP II Auflösungstest unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen verglichen. Es wurde der Effekt unterschiedlicher Volumenverhältnisse und Grenzflächen im zweiphasigen Test untersucht und optimiert, um einen diskriminierenden Auflösungstest und eine bestmögliche in vitro-in vivo Korrelation zu erhalten. Es wurden in vivo Studien mit Ratten mit jeder Granulat-Formulierung durchgeführt. Interessanterweise zeigten die Granulatformulierungen in den verschiedenen Auflösungssystemen, in Abhängigkeit von unterschiedlichen Benetzungs- und Auflösungsbedingungen, ein unterschiedliches Verhalten. Es wurden ähnliche Freisetzungsprofile zwischen den drei Granulatformulierungen in den nicht diskriminierenden einphasigen Auflösungstests unter Sink- und Nicht-Sink- Bedingungen beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigte der zweiphasige Auflösungstest eine bemerkenswerte Diskriminierung zwischen den Granulatformulierungen in der Octanolphase mit einer Rangordnung der Freisetzung aus dem Granulat, hergestellt durch Nassgranulierung mit Bindemittel > Nassgranulierung ohne Bindemittel > Trockengranulierung. Diese Rangordnung korrelierte gut mit der Benetzbarkeit dieser Granulate. Die gleiche Rangordnung wie im zweiphasigen Auflösungstest wurde bei in vivo AUC0-24h Werten der drei Granulate beobachtet, welche 4,07 ± 0,22, 3,50 ± 0,22 und 2,85 ± 0,29 μg h/ml (p < 0,05) betrugen. Eine ausgezeichnete Korrelation wurde auch zwischen der in vitro Freisetzung in der Octanolphase des zweiphasigen Auflösungstestes und den in vivo Daten (R2 = 0,999) festgestellt. Im Vergleich zu herkömmlichen Auflösungstests ist der zweiphasige Auflösungstest ein gutes Werkzeug, um zwischen geringen Formulierungs- und Prozessänderungen innerhalb der gleichen Dosierungsform für schlecht lösliche Arzneistoffe zu unterscheiden. Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests zur Abschätzung der Bioverfügbarkeit von amorphen festen Dispersionen von Itraconazol, die mit verschiedenen Polymeren hergestellt wurden Drei amorphe feste Dispersionen von Itraconazol (BCS II) wurden mit verschiedenen Polymeren (Eudragit® EPO, Eudragit® EPO-PVPVA 64 und HPMC) hergestellt. Die in vitro Freisetzung dieser drei festen Dispersionen wurde mit einem zweiphasigen Auflösungstest mit pH Gradienten bestimmt und mit dem herkömmlichen einphasigen Auflösungstest verglichen. Beide Auflösungstests wurden unter Sink- und Nicht-Sink Bedingungen durchgeführt. Die konventionellen Auflösungstests in 0,1 N HCl unter Sink- und Nicht-Sink Bedingungen zeigten eine schlechte Vorhersage des in vivo Verhaltens, während der herkömmliche Auflösungstest mit pH Gradienten unter Nicht-Sink Bedingungen eine gewisse Relevanz für das in vivo Verhalten aufwies. Im Gegensatz dazu konnte der zweiphasige Auflösungstest mit pH Gradienten diese drei festen Dispersionen mit einer Rangfolge von HPMC > Eudragit® EPO> Eudragit® EPO-PVPVA 64 in der Octanolphase unterscheiden und korrelierte gut mit dem veröffentlichten in vivo Verhalten. Die feste Dispersion mit HPMC zeigte die beste Leistung aufgrund ihrer überlegenen Aufrechterhaltung der Übersättigung und Hemmung der Ausfällung, die durch die Wechselwirkung zwischen HPMC und Itraconazol hervorgerufen wurde. Es wurde eine ausgezeichnete Korrelation zwischen der in vitro Freisetzung, die aus der organischen Phase des zweiphasigen Auflösungstests erhalten wurde, und den berichteten in vivo Daten erhalten (R2 ≥ 0,95). Diese Studie zeigt, dass der zweiphasige Auflösungstest mit pH Gradienten ein potentes Werkzeug ist, um zwischen Übersättigungsformulierungen mit verschiedenen Polymeren während der frühen Entwicklung von Formulierungen mit pH-abhängigen BCS II Arzneimitteln zu unterscheiden. Zusammenfassend zeigte die gesamte Arbeit, dass im Vergleich zu herkömmlichen Auflösungstests der zweiphasige Auflösungstest ein großes Potenzial bietet, zwischen Herstellungs-/ Formulierungsänderungen innerhalb von Formulierungen für BCS II Arzneistoffe während der frühen Formulierungsentwicklung zu unterscheiden.