Atherosclerosis is the leading cause of cardiovascular diseases (CVD) and an enormous health burden. The ligand dependent nuclear receptor liver X receptor alpha (LXRα) is an important target for anti-atherosclerotic compounds due to its essential role in the adaptation of macrophages to lipid overload. Unfortunately, treatment with currently investigated LXRα modulating ligands is associated with deleterious side effects such as hypertriglyceridemia. Thus, it is of fundamental interest to investigate LXRα contribution to gene regulatory networks in macrophages, atherosclerotic foam cells and changes upon modulation with known anti-atherosclerotic LXRα ligands as well as the discovery of novel, selective LXRα modulators. Applying a highly integrative approach, global LXRα cistrome, epigenome and transcriptome data in macrophages, foam cells and with LXRα ligand T0901317 treated cell models were generated. Subsequent network analyses revealed that LXRα regulates broad networks via interaction with other factors, including PPARα and NFƙB. The diseased foam cell network could be successfully modulated by pharmacological intervention with T0901317 resulting in the discovery of 32 novel LXRα target genes with potential athero-beneficial effects, which in part explained the implications of disease-associated genetic variation data. The identified networks provide a powerful platform to investigate the complex biological foam cell system and will in future help to find new avenues for treating systematically atherosclerosis and related diseases. Additionally, the presented work debuts a novel LXRα ligand, STLX4. The optimized stilbenoid- based molecule binds preferably the LXRα-subtype and selectively induces its anti-atherogenic potential in diseased foam cells but not in macrophages. STLX4 has similar potency to reduce excess cholesterol in foam cells as T0901317 without the adverse increase in triglycerides. Thus, STLX4 is a novel LXRα ligand with outstanding potential for future pharmaceutical development.
Atherosklerose ist die Hauptursache für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und stellt ein großes Gesundheitsproblem unserer Gesellschaft dar. Der ligandenabhängige nukleare Rezeptor Leber X Rezeptor alpha (LXRα) ist ein wichtiger Zielrezeptor für anti-atherosklerotische Substanzen, da er von zentraler Bedeutung für die Bewältigung der Lipidüberladung von Makrophagen ist. Leider weisen aktuell erforschte LXRα-modulierende Substanzen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Hypertriglyzeridämie, auf. Daher ist es von besonderem Interesse, den Beitrag von LXRα zu genregulatorischen Netzwerken, sowie dessen anti-atherosklerotische Modulation in Makrophagen und Schaumzellen zu untersuchen. Darüber hinaus steht auch die Entwicklung neuer und selektiver LXRα-Modulatoren im Vordergrund. Durch die Anwendung eines überaus integrativen Ansatzes wurden genomweite Cistrom-, Epigenom- und Transkriptomdaten für LXRα in Makrophagen, Schaumzellen und mit dem LXRα liganden T0901317 behandelten Zellmodellen generiert. Die anschließende Netzwerkanalyse zeigte, dass LXRα weitreichende Netzwerke durch Interaktion mit anderen Faktoren, wie PPARα und NFƙB, reguliert. Das pathologische Schaumzellnetzwerk konnte durch die pharmakologische Intervention mit T0901317 moduliert werden und ermöglichte die Identifikation von 32 neuen LXRα- Zielgenen, die ein hohes athero-protektives Potential bergen und zum Teil die Auswirkungen von krankheitsassoziierten genetischen Variationsdaten erklären können. Die identifizierten Netzwerke sind eine hervorragende Basis für die Analyse der komplexen Biologie des Schaumzellsystems und werden in Zukunft dazu beitragen, neue Wege für die systematische Behandlung von Atherosklerose und ähnlichen Erkrankungen zu finden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit gelang es zudem, mit STLX4 einen neuen LXRα Liganden zu identifizieren. Das optimierte, auf einem Stilbenoid basierende Molekül, bindet bevorzugt den LXRα-Subtyp und induziert sein anti-atherogenes Potential nur in Schaumzellen und nicht in Makrophagen. Das Potential von STLX4, überschüssiges Cholesterin zu reduzieren, ist vergleichbar mit dem von T0901317, allerdings ruft STLX4 keinen unerwünschten Anstieg an Triglyzeriden hervor. STLX4 ist ein neuer LXRα-Ligand mit einem herausragenden Potential für weitere zukünftige pharmakologische Entwicklungen.
