Die chronisch obstruktive Erkrankung der Atemwege (COPD) führt zu einer progredienten obstruktiven Atemwegseinschränkung, die nicht reversibel ist. Als bedeutendster Risikofaktor für die Entstehung einer COPD gilt das Zigarettenrauchen. Obwohl die COPD in der Todesursachenstatistik momentan an der 4. Stelle steht, ist bisher wenig darüber bekannt, durch welche pathophysiologischen Prozesse die chronische Entzündung in den humanen Atemwegen verursacht wird. Zurzeit gibt es keine Medikamente, die die Progression der Lungenfunktionsbeeinträchtigung beeinflussen können. Die zur Verfügung stehende pharmakologische Therapie ist deshalb nur symptomatisch. In den letzten Jahren sind zunehmend biologisch aktive Neuropeptide - die Tachykinine in Zusammenhang mit den chronisch entzündlichen Prozessen in den humanen Atemwegen gebracht worden. In den humanen Atemwegen kommen die Tachykinine Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B in sensorischen Nerven und in verschiedenen Immunzellen vor. Nach längerfristiger Exposition gegenüber Zigarettenrauch werden Tachykinine aus den terminalen Nervenendigungen in den Atemwegen freigesetzt. Tachykinine vermitteln ihre Wirkung über eigene Rezeptoren, die Tachykininrezeptoren. Über die Tachykinine werden eine Reihe biologischer Effekte - Kontraktion der glatten Muskulatur, Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität der postkapilären Venolen mit Ödementstehung, Stimulation der Drüsen mit erhöhter Schleimsekretion – vermittelt. Diese Prozesse könnten einen Teil der pathophysiologischen Veränderungen bei Krankheiten wie der COPD erklären. In dieser Arbeit wurden Schleimhautbiopsien von 29 Patienten mit COPD und als Referenzgruppe Biopsien von 18 Nie- Rauchern mit einer normalen Lungenfunktion untersucht. In den Gewebeproben beider Patientengruppen wurde mittels PCR eine quantitative Expressionsanalyse des NK1-, des NK2- und des NK3-Rezeptors durchgeführt. Bei Patienten mit COPD wurde im Vergleich zu der Kontrollgruppe eine signifikante Downregulation sowohl des NK2- Rezeptors (p<0,05) als auch des NK3- Rezeptors (p<0,05) nachgewiesen. Im Gegensatz dazu unterschied sich der Expressionslevel des NK1- Rezeptors in beiden Gruppen nicht. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die durch die Exposition gegenüber Zigarettenrauch hervorgerufene chronische Entzündung in den Atemwegen von COPD- Patienten mit einer Veränderung des Expressionslevels von Tachykininrezeptoren einhergeht. Die gemeinsame Downregulation des NK2- und des NK3- Rezeptors kann als eine Art Schutzreaktion vor den überschüssigen Wirkungen der Tachykinine in der Lunge interpretiert werden. Sie könnte auch beim Einsatz von Tachykininrezeptorantagonisten, einer neuen Medikamentenklasse zur Behandlung der COPD, eine entscheidende Rolle spielen, weil diese Medikamente ihren Angriffsort direkt an den Tachykininrezeptoren haben. Eine Modulation dieser Rezeptoren im Sinne einer Downregulation könnte sich auf die über die Tachykinine vermittelten Effekte und deren Folgen auswirken und somit einen protektiven Effekt bei der COPD haben.
The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) leads to an irreversible continuously worsening obstructive restriction of the airways. The most important reason for the development of COPD is the cigarette smoke. Although it is known that COPD places fourths in the statistic of causes of death, there is rare evidence of the patho-physiological processes which are responsible for the development of the chronic infection within the human airways. Nowadays there are no drugs with any influence on the worsening of the restriction of the lung function, therefore the therapy focuses only on the symptoms. During the last years biologically active peptides –the neuropeptides have been correlated to chronic infectious processes in the human airways. In the human airways tachykinins like substance P, neurokinin A and neurokin B are present in sensory nerves and in different type of immune cells. After a long-lasting exposure to a cigarette smoke tachykinins are released from terminal nerve endings in the human airways. Tachykinins interact in the airways with tachykinin NK1, NK2 and NK3 receptors to cause smooth muscle contraction, vasodilatation, increase in vascular permeability, plasma protein extravasation with oedema and stimulation of submucosal gland secretion. These processes have been implicated in the pathophysiology of diseases like COPD. Mucosal biopsies of 29 patients with COPD and as a reference group mucosal biopsies from 18 none-smokers with a normal lung function were examined in this work. A real time PCR was used in the biopsy samples of both groups to perform a quantitative analysis of the expression of NK1, NK2 and NK3 receptor. We found a significant down-regulation of NK2 (p<0.05) and NK3 (p<0,05) receptor in patients with COPD in comparison to the reference group. Furthermore there has been no difference in the expression level of NK1 receptor in the two examined groups. The presented results show that cigarette smoke induced chronic airway inflammation of patients with COPD is correlated with a change of the expression level of the tachykinin receptors. The common down- regulation of NK2 and NK3 receptor could be seen as a protective reaction against the overwhelming effects of the tachykinins in the lung. The down- regulation could also play a crucial role at the introduction of tachykinin receptor antagonists- a new drug group for the treatment of COPD - hence these drugs have their targets directly at the tachikinin receptors. A down- regulation of these receptors could have a great influence on the tachykinin- mediated effects and their consequences, furthermore it could act as a protective function in patients with COPD.
